Skip to main content

Caisses primaires d'Assurance Maladie

« Approfondissez et professionnalisez » l’action des DAM sur le médicament, en suivant les recommandations de l’IGAS (ciblage, clareté du message, reminder, fréquence des visites, suivi d'impact ...) !

Accueil
Domaines d'intervention
L'expérience plébiscitée
La visite académique
Actualités 2014-2016
Index des actualités
Archives 2012-2013
Archives 2010-2011
Archives 2009 (2)
Archives 2009 (1)
Archives 2008 (2)
Archives 2008 (1)
Archives 2006-2007
François PESTY
Contactez-nous
FORUM
Liens utiles
Plan du site
Connexion de membre
Mentions légales

 

Actualités - Dernières nouvelles - 2014 & 2016           
 
                                                          Index des actualités

 

 

 

 

 


 

07/12/2016 - Après la méta-analyse canadienne en réseau, la messe est dite dans la polyarthrite rhumatoïde : La trithérapie conventionnelle est supérieure aux biothérapies !
Il faudra bien que les rhumatologues intègrent cette évidence longtemps cachée dans leur pratique et leurs recommandations, pour le plus grand bénéfice des patients et des assurés…

 

Cet article fait partie d’un triptyque dont les deux autres volets sont :

- « Alibabamumab et les trois cent-quarante rhumatologues » Pourquoi aurez-vous bien du mal à trouver un rhumatologue pour vous prescrire le meilleur traitement de fond dans la polyarthrite rhumatoïde » (ici),

- « La caverne d’Ali baba ou l’indescriptible chaos qui a présidé à la naissance de la bien mal nommée « Transparence.santé » » (ici)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cliquer sur les liens hypertextes pour vous déplacer aisément dans cet article et revenir au plan

 

Plan de l’article :

 

- La 1ère étude pivot de la trithérapie conventionnelle, NEJM 1996

- La méta-analyse canadienne en réseau, BMJ 2016

- Les recommandations biaisées de la SFR dans la polyarthrite rhumatoïde

- Le tableau des différentes posologies utilisées pour la trithérapie conventionnelle

- Le coût annuel en France des différentes stratégies de traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde en 2016

- Le problème du choix de comparateurs médiocres dans les essais thérapeutiques

- Les rhumatologues sont également réticents à l’idée de prescrire les biosimilaires des anti-TNF-alpha

- Les biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde ne sont pas dénuées de risque : revues générales, rapport de l’ISMP, Eudravigilance

- La triple association de DMARDs conventionnels est extrêmement peu utilisée en France

- En conclusion, la nécessaire évolution des exigences à remplir pour l’autorisation de mise sur le marché des nouveaux médicaments

 

 

 

 

Pourquoi et comment l’appétit du gain des firmes pharmaceutiques et la cupidité des rhumatologues, ont produit depuis 20 ans des recommandations biaisées dans la polyarthrite rhumatoïde, dissimulé la vérité aux patients sur le meilleur traitement et floué la sécu…C’est un prolongement indissociable à cet article que vous trouverez en cliquant prochainement sur ce lien : ici.

 

16 mai 1996 et 21 avril 2016, deux dates mémorables dans la connaissance scientifique de l’utilité d’une stratégie du traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde :

 

 

 

La 1ère étude pivot de la trithérapie conventionnelle, NEJM 1996

                                                                                                                                                                                                                                     Retour

 

 

Il y a vingt ans, James O’DELL, médecin interniste spécialisé en rhumatologie, exerçant dans un centre du Veterans Affairs, à Omaha, Nebraska aux USA, démontrait la nette supériorité d’une triple association de médicaments conventionnels, le méthotrexate, la sulfasalazine et l’hydroxychloroquine sur le méthotrexate en monothérapie, qui était déjà alors le traitement de fond de 1ère intention dans la polyarthrite rhumatoïde ; Les résultats de cet essai randomisé en double aveugle avec un suivi de deux ans étaient publiés dans la très fameuse revue médicale, the New England Journal of Medicine. Nous avions ici-même largement commenté voici trois ans cette étude pivot.

 

La méta-analyse canadienne en réseau, BMJ 2016

                                                                                                                                                                                                                                     Retour

 

Il y a huit mois, le 21 avril 2016, le BMJ publiait les résultats d’une revue systématique Cochrane (version abrégée) et d’une gigantesque méta-analyse canadienne en réseau ayant porté sur 158 essais cliniques randomisés publiés ou non et plus de 37.000 patients, qui mettent un terme à toute controverse scientifique sur le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde (en accès libre : ici). N’en déplaise aux rhumatologues intéressés par les avantages qu’ils et que leurs institutions hospitalières retirent de l’utilisation préférentielle pour ne pas dire « industrialisée » des biothérapies, eh bien non, les meilleurs traitements ne sont pas les anti-TNF-alpha…

 

Tout d’abord, expliquons ce que sont les méta-analyses en réseau, et quelle est leur utilité :

 

Dans leur quête permanente d’exagération de l’efficacité et de la tolérance de leurs médicaments*, les  firmes pharmaceutiques évitent à tous prix les essais comparatifs avec des alternatives thérapeutiques existantes, leur préférant le placebo, bien moins risqué. Les anti-TNF-alpha n’ont pas échappé à cette règle d’or. Mais, c’était sans compter justement sur la méta-analyse en réseau :

 

En effet, lorsque nous disposons d’un ou de plusieurs essais cliniques ayant comparé le médicament « A » avec le médicament « B ». « B » pouvant être le placebo. Et que par ailleurs, « B » a été comparé à « C » dans une ou plusieurs autres études randomisées. Il est alors possible de comparer indirectement « A » avec « C ». Plus nous avons d’études et de patients, plus la puissance de la méta-analyse permet de mesurer des différences d’efficacité, voire de tolérance entre les traitements ou stratégies thérapeutiques.

 

(*) : Source : The Inverse Benefit Law: How Drug Marketing Undermines Patient Safety and Public Health. Howard Brody and Donald W. Light. American Journal of Public Health. March 2011, 101;3:399-404. Accès gratuit vérifié le 28/02/2016 : ici

 

 

La figure ci-dessous présente l’ensemble des options thérapeutiques qui ont pu être comparées par la méta-analyse canadienne en réseau :

 

 

Abréviations utilisées : ABAT =abatacept; ADA=adalimumab; AZA=azathioprine; CQ=chloroquine; ETN=etanercept; CTL-certolizumab; CyA=ciclosporin; GOL=golimumab; HCQ=hydroxychloroquine; IFX=infliximab; IM=intramuscular; IR=inadequate response; IV=intravenous; LEF=leflunomide; MTX=methotrexate; RT X=rituximab; sc=subcutaneous; SSZ=sulfasalazine; TOFA=tofacitinib; TCZ=tocilizumab

 

 

Paradoxalement, au nez et à la barbe des rhumatologues « intéressés » aux USA, en Europe, comme en France, lesquels ont permis aux firmes de réaliser tant d’essais thérapeutiques (pour ne pas dire la quasi-totalité) comparativement au placebo, l’omniprésence de cette stratégie du « rien du tout » dans les bras de contrôle de ces études cliniques constitue, dans le cas d’une méta-analyse en réseau un énorme facteur de succès pour évaluer la vraie valeur des alternatives thérapeutiques dans le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde.

 

Nul besoin d’être « fluent in English » pour appréhender les conclusions auxquelles sont parvenus nos amis canadiens :

 

 

Les recommandations biaisées de la SFR dans la polyarthrite rhumatoïde

                                                                                                                                                                                                                                     Retour

 

Dans l’extrait suivant des recommandations 2014 de la Société Française de Rhumatologie pour la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde (accès libre vérifié le 29/07/2016 : ici), page 5 au paragraphe « 4.2. Traitement de 1ère ligne », les auteurs se sont appliqués à démolir la place de la triple association de DMARDs conventionnels dans la stratégie de prise en charge initiale.

 

Les auteurs ont mentis à la fois par omission de la quasi-totalité des travaux publiés sur l’efficacité de  la triple thérapie, mais aussi en tenant des propos non conformes aux résultats publiés qu’ils ont l’audace de citer à l’appui de leur argumentation fallacieuse. Une démarche totalement à coté de la plaque. Au football, cela mériterait un carton rouge :

 

« Deux études récentes ont comparé l’efficacité clinique et structurale de la triple association MTX + sulfasalazine + hydroxychloroquine par rapport au MTX seul [53,54]. L’étude tREACH est un essai contrôlé, randomisé en simple insu chez des patients souffrant de polyarthrite récente à haut risque d’évoluer vers une polyarthrite établie sans critère spécifique de mauvais pronostic [53]. Cette étude (avec corticothérapie) était en faveur, sur certains paramètres, de la triple association de traitements de fond. Cependant, l’étude TEAR nuançait cette stratégie intensive d’emblée puisque dans le cadre d’un contrôle serré avec adaptation thérapeutique dynamique selon un objectif prédéfini, il n’y avait pas d’avantage clinique ou radiographique à une triple association d’emblée par rapport au MTX en monothérapie [54]. À noter, fin 2013, que de nouvelles données ont été apportées par l’étude CareRA conduite en Belgique [55]. Cet essai contrôlé randomisé ne montrait pas de supériorité de la triple association de traitements de fond, par rapport au MTX seul (avec corticothérapie dans les 2 bras) [55]. Enfin, la triple association peut être mal acceptée par le patient (nombre de comprimés, tolérance.) et s’accompagne d’un maintien thérapeutique médiocre [56]. Ainsi, compte tenu de l’insuffisance de données consistantes et concordantes, la recommandation propose le MTX monothérapie comme traitement de fond de 1ère ligne ».

 

Nous devrions proposer ce texte pour l'enseignement de la lecture critique aux internes en rhumatologie…

 

Contre expertise et analyse du texte en toute indépendance :

 

 

A lors que les recommandations 2014 de la SFR ont été publiées en ligne en juin 2014, seule l’étude TEAR (O’DELL, 2012) est citée (référence 54). Mais les auteurs des recommandations ont intentionnellement  omis de préciser quel était le principal enseignement de cet essai qui comparait la triple association à l’association étanercept (ENBREL®) au méthotrexate en traitement intensif immédiat ou après 24 semaines de méthotrexate en monothérapie. A savoir, que la triple association n’était pas inférieure à l’anti-TNF-alpha combiné au méthotrexate. La tendance est même plutôt favorable à la triple thérapie avec 3 à 4 points de taux de rémission supérieur. L’interprétation donnée par les leaders d’opinion de la SFR est même en totale contradiction avec les résultats de l’étude TEAR.  

 

Une autre étude, « tREACH », néerlandaise, démontrant la nette supériorité de la triple association sur le méthotrexate en monothérapie, est également citée en faveur de la triple association ; Il s’agissait des premiers résultats de cette étude publiés en ligne en juin 2012 (référence 53, résumé accessible librement : ici) ; Bien plus intéressants furent les résultats des suivis à un an, publiés en 2014 (accès libre au texte intégral : ici), et après deux ans, publiés en juin 2016 (résumé accessible en suivant le lien : ici). En effet, à un an, les objectifs de traitements étaient atteints plus vite avec la triple association et se maintenaient avec un moindre recours aux biothérapies. Les échecs de traitement sont 40% moins fréquents qu’avec le méthotrexate en monothérapie. Au bout de deux ans, 57% des patients auront été au moins une fois en rémission prolongée (DAS < 1,6 lors de deux consultations successives à 3 mois d’intervalle) et 80% présentaient une faible activité de la maladie (DAS < 2,4). Une désescalade thérapeutique a été initiée chez respectivement 118 patients traités par DMARDs conventionnels (trithérapie) et 23 sous biothérapie associée au MTX ; Douze mois après l’initiation de la désescalade un échappement thérapeutique était observé chez 41% et 37% (sans différence significative) des patients respectivement. La rémission était restaurée chez 65% des patients lors de l’intensification des traitements de fond ré-initiée après échappement thérapeutique.

 

 

En fait, il s’agit d’un « baisé de Juda » aussitôt tempérée par deux attaques aussi sournoises qu’infondées, s’appuyant sur de simples abstracts (références 55 et 56), au demeurant inaccessibles à partir des liens fournis dans la recommandation !!! Notamment, il est affirmé par nos KOL sous influence (ici), je cite « À noter, fin 2013, que de nouvelles données ont été apportées par l’étude CareRA conduite en Belgique [55]. Cet essai contrôlé randomisé ne montrait pas de supériorité de la triple association de traitements de fond, par rapport au MTX seul (avec corticothérapie dans les 2 bras) [55] » Or, les résultats de l’étude belge CareRA (référence [55] des recommandations SFR 2014) n’ont été publiés en ligne que le 30 octobre 2014 (accès ici vérifié le 21/07/2016) : ) c'est-à-dire postérieurement à leur publication en juin dans la Revue du Rhumatisme ; Juste un problème, après lecture attentive de la publication, il s’avère que l’essai CareRA ne comportait aucun bras avec la triple association !

 

Nous avons retrouvé l’abstract [55] en question. Il est téléchargeable ici. Pas d’erreur, la triple association ne figure pas dans les bras de l’étude… D’ailleurs les résultats à 16 semaines de l’étude belge CareRA ont été publiés en janvier 2015 (et avant cela, en ligne le 30 octobre 2014, donc après les recommandations SFR. Accès au résumé vérifié le 1er août 2016 : ici)

 

Quant à la référence [56] des recommandations 2014 de la SFR, vous la retrouverez page 459 du numéro spécial de la revue de l’ACR faisant 1341 pages et téléchargeable en suivant le lien : ici. Franchement, ce travail ne présente aucun intérêt dès lors que l’on prendra connaissance du suivi à onze ans de l’étude finlandaise « FIN-RACo »(Cf. infra) publié en mai 2009, et qui n’est évidemment pas mentionné par les experts SFR, pas même dans leur bibliographie…

 

Enfin, selon la méta-analyse canadienne en réseau précité (BMJ, 04/2016), aucune différence cliniquement significative n’est observée sur le critère de la progression radiographique.

 

En clair, l’interprétation faite par les leaders d’opinion de la SFR de l’étude TEAR n’a rien à voir avec les résultats publiés. Et le fait de contester l’efficacité de la triple association de DMARDs conventionnels en s’appuyant sur l’essai CareRA, qui n’a pas évalué cette stratégie thérapeutique, est une véritable forfaiture. Nous pouvons parler de « tromperie » organisée.

 

En revanche, aucun des autres travaux importants publiés depuis 2012, et tout particulièrement en 2013 n’est cité, bien que les auteurs des recommandations 2014 de la SFR aient disposé de 12 mois pour en prendre connaissance ! Il s’agit cette fois-ci de « mensonges par omission » :

 

Ainsi, la publication tonitruante dans le New England Journal of Medicine le 11 juin 2013, des résultats probants obtenus aux USA et au Canada lors d’un premier essai dénommé RACAT, randomisé en double aveugle comparant frontalement la triple thérapie à l’étanercept (ENBREL®) associé au méthotrexate, aurait du mettre le feu aux poudres ! Surdité de nos experts SFR…

 

Egalement, la possibilité de décider dès 12 semaines de méthotrexate en monothérapie du passage à la triple association conventionnelle en cas de réponse insuffisante, était une observation intéressante disponible en libre accès depuis juin 2013 suite à la publication des résultats de suivi à deux ans justement dans l’étude TEAR (ici). Les auteurs démontraient aussi pour la première fois en double aveugle, que 28% des patients en monothérapie de méthotrexate sont en rémission après 24 semaines ce qui valide cette stratégie de démarrer en première ligne. Cette seconde publication des résultats à deux ans dans l’essai TEAR en août 2013 est en accès libre sur PMC depuis février 2016 (ici). 

 

Pas plus que nos experts de pacotille n’auront été intéressés par le suivi à 2 ans de l’étude suédoise SWEFOT, publiée, s’il vous plait, dans le Lancet le 5 mai 2012 et comparant en « head-to-head » la triple association conventionnelle à l’infliximab (REMICADE®) combiné au méthotrexate !

 

Avait suivi dans une autre très grande revue médicale, le JAMA Internal Medicine les observations faites sur les registres de la sécurité sociale suédoise pour les patients de l’étude SWEFOT en termes de nombre de journées de travail perdues et d’indemnité d’invalidité perçue.  

 

Ni même, l’étude d’efficience économique après 2 ans de suivi dans l’essai SWEFOT qui conclut en affirmant que l’infliximab (REMICADE®) n’est pas « coût efficace ». Cette dernière étude a pourtant été publiée en ligne le 15 avril 2014, bien avant la publication des recommandations 2014 SFR. Accessible librement : ici.

 

Nos leaders d’opinion auraient-ils une lecture sélective des publications médicales ?

 

Ne parlons pas des travaux finlandais, et notamment de l’étude « FIN-RACo » et de son suivi après 11 ans, publié en 2010 ! (Accès libre sur Pub Med Central en suivant le lien : ici).

 

Ou encore de l’essai NEO-RACo, publié en ligne le 30 juin 2012, dans lequel l’ajout à la trithérapie conventionnelle de l’infliximab (REMICADE®) pendant six mois n’apporte aucune amélioration clinique significative. (Abstract accessible en suivant le lien : ici).

 

Une publication par une équipe finlandaise dans Acta Orthopaedica en août 2013 enregistre une forte réduction entre 1995 et 2010 de la chirurgie de reconstruction articulaire en Finlande, pays qui avait immédiatement adopté la triple association méthotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine dans ses recommandations pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Travail en accès libre vérifié le 20/07/2016 : ici). Résultat en tout point comparable à ce qui a été observé dans les pays recourant fortement aux biothérapies…

 

 

 

L'incidence annuelle des prothèses de hanche, de genou, d'épaule et de coude chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde (graphique A), la part des prothèses posées chaque année pour polyarthrite rhumatoïde par rapport à la totalité des prothèses posées (graphique B), l’utilisation de chacun des médicaments du traitement de fond de la PR (DMARDs) entre 1995 et 2010 selon les registres de santé finlandais (Graphique C). La relation inverse entre l’utilisation du méthotrexate et la pose de prothèses articulaires dans la polyarthrite rhumatoïde (graphique D)

En Finlande, entre 1995 et 2010, l’essor de la trithérapie conventionnelle (graphique C) coïncide avec une forte réduction des poses de prothèses de hanche, de genou et surtout d’épaule et de coude. Une réduction considérable de la proportion des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sujets à la pose de ce type de prothèses. Par exemple, en 1995 plus de 80% des prothèses de coude étaient posées chez des patients polyarthritiques, moins de 50% en 2010. Plus de deux tiers des prothèses d’épaule en 1995, à peine plus de 10% en 2010. Les poses de prothèses de genou et de hanche causées par l’évolution d’une polyarthrite rhumatoïde sont devenues rares en Finlande (graphique B). En Finlande en 2010, pour 100.000 habitants, les utilisateurs d’hydroxychloroquine, de sulfasalazine et de méthotrexate, sont de 3 à 5 fois plus nombreux que les utilisateurs de biothérapies. Voir plus loin pour comparer avec les pratiques en France. Une relation inverse entre l’utilisation croissante du méthotrexate et la forte baisse des poses de prothèses articulaires est établie.

 

 

Nos rhumatologues leaders d’opinion, ont complètement occulté l’étude pivot d’O’DELL et de ses collègues du Veterans Affairs, publiée dans le célébrissime New England Journal of Medicine en… 1996. Laquelle étude établissait avec un excellent niveau de preuve la nette supériorité de la triple association sur le méthotrexate en monothérapie. Lequel méthotrexate seul, n’aurait jamais du rester le traitement de référence dans les groupes de contrôle des essais randomisés dans le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde.

 

Dans une revue générale des stratégies thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde, publiée dans le NEJM en Juin 2004 (ici), James O’DELL présentait de manière juxtaposée 7 essais thérapeutiques comparant au méthotrexate en monothérapie l’association au méthotrexate de différents DMARDs conventionnels ou biologiques.

 

 

 

Avec 71% des patients chez lesquels était constatée une amélioration de +20% des symptômes selon les critères de l’ACR (American College of Rheumatology), il était déjà prévisible que la triple association de DMARDs conventionnels ferait jeu égal avec les biothérapies dans les essais cliniques frontaux qui suivirent quelques années plus tard…

 

Il est fort instructif d’observer que 4 de nos leaders d’opinion (ici), les Pr. Maxime DOUGADOS, Bernard COMBE, Alain CANTAGREL, et Philippe GOUPILLE, écrivaient en avril 1999 en discussion de la publication de leurs résultats obtenus lors d’une étude multicentrique menées en France, en Allemagne et en… Finlande, et qui avait comparé la sulfasalazine, le méthotrexate seul, et l’association des deux molécules, en citant l’étude pivot d’O’DELL et al., qu’ « Une autre étude récemment publiée suggère que la triple association sulfasalazine, méthotrexate et hudroxychloroquine apporte un meilleur bénéfice par rapport à la combinaison de la sulfasalazine au méthotrexate ou par rapport au méthotrexate seul ». L’accès libre à ce travail a été vérifié le 21/07/2016 : ici).

 

Pour quelle raison n’ont-ils pas poursuivi dans cette direction ?

 

Nous pouvons encore citer les travaux écossais, avec l’essai « TICORA » randomisé en simple insu avec contrôle strict et stratégie d’intensification thérapeutique sur la base de l’utilisation de l’association triple (MTX + SSA + HCQ) avec si besoin augmentation des doses de DMARDs et ajout de prednisolone, se fixant pour objectif une réduction d’au moins 1,2 du score d’activité de la maladie (DAS, Disease Activity Score, définition de l’EULAR) et afin d’obtenir une « bonne réponse » (DAS < 2,4). Les patients étaient vus chaque mois en consultation dans le groupe traitement intensif, et seulement tous les 3 mois dans le groupe de contrôle « soins habituels ». Les résultats à dix-huit mois de suivi furent éloquents et publiés dans le Lancet en 2004 (Accès vérifié le 05/08/2016 : ici).

 

 

 

Enfin, il est intéressant aussi de signaler l’étude multicentrique néerlandaise BeSt, même si elle est jugée assez complexe, car comparant initialement chez 508 patients 4 stratégies différentes d’intensification thérapeutique en faisant appel à 9 DMARDs différents, ce qui autorisait une multitude de combinaisons possibles. Les principaux enseignements de cette étude, selon l’éditorial qui accompagnait la publication des résultats après deux ans de suivi dans Annals of Internal Medicine en mars 2007 (full-text en suivant ce lien vérifié le 05/08/2016 : ici ; Editorial accessible aux abonnés : ), sont les suivants :

 

- Lorsque les cliniciens ont la liberté de modifier ou d’intensifier les traitements, une très large majorité de patients ira très bien après deux années quelque soit le traitement initial ;

- L’état clinique sera excellent  pour la plupart des patients qui auront atteint un bas niveau d’activité de la maladie (DAS < 2,4) ;

- Le traitement doit être individualisé.

 

Dès 15 mois de suivi (publié en novembre 2015 : ici), puis à deux ans (voir précédemment), puis après 7 années de suivi (ici) et enfin à 10 ans (résultats publiés le 19 avril 2016 ; Accès au résumé vérifié le 05/08/2016 : ici), l’amélioration clinique est sans différence significative entre les 4 bras de l’essai. Dans le deuxième bras de l’étude les patients commençaient par le méthotrexate en monothérapie, puis l’intensification thérapeutique consistait en l’ajout de la sulfasalazine, puis d’hydroxychloroquine (trithérapie, introduite donc en 3ème ligne), et si la réponse était insuffisante de la prednisolone était rajoutée ; Dans le quatrième bras, le traitement initial consistait d’emblée en l’association infliximab + méthotrexate. A dix ans de suivi, 53% des patients sont en rémission, et 14% en rémission sans médicament, sans différence entre les stratégies thérapeutiques. Les dommages radiographiques sont limités et la survie similaire entre les groupes. 

 

Bref, la triple association a été utilisée avec succès aux USA, en Finlande, en Suède, aux Pays-Bas, en Ecosse, se montrant largement supérieure au méthotrexate en monothérapie et non inférieure à l’étanercept et à l’infliximab associés au méthotrexate dans les essais randomisés en double aveugle.

 

Et ce, qu’il s’agisse d’efficacité clinique, de nombre de journées de travail perdu, d’indemnité pour invalidité, ou de réduction des arthroplasties dans la PR…

 

La méta-analyse canadienne en réseau qui a comparé tous les traitements de fond, à base de DMARDs de synthèse ou biologiques, la consacre « meilleur traitement », mieux tolérée notamment que l’association méthotrexate + infliximab, après avoir compilé les données de 158 essais randomisés totalisant 37.000 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. Et les rhumatologues français ne l’ont pas encore essayé !

 

Soyons très clairs, ces oublis, ces erreurs sont tellement énormes, et le fait qu’ils n’aient pas été corrigés par les relecteurs, aggrave encore notre perception. Au bout du compte, on a bien du mal à croire qu’elles n’aient pas été intentionnelles…

 

 

Tableau des différentes posologies utilisées pour la trithérapie conventionnelle

                                                                                                                                                                                                                                     Retour

 

Pays / Auteurs / Essais/ Années

Méthotrexate

SALAZOPYRINE®

PLAQUENIL®

USA         O’DELL      1996, 2002

                                TEAR    2012

                                RACAT 2013

7,5 mg à 17,5 mg/sem.

2 x 500 mg/j.

2x200 mg/j.

Jusqu’à 20 mg/sem.

2x500 mg à 2x1.000 mg/j.

2x200 mg/j.

15 mg à 25 mg/sem.

2x500 mg à 2x1.000 mg/j.

2x200 mg/j.

 

 

 

 

FINLANDE *   FIN-RACo 1999

Suivi après 11 ans           2009

                     NEO-RACo  2012

7,5 mg à 15 mg/sem.

2x500 mg à 2x1.000 mg/j.

300 mg/j.

10 mg à 25 mg/j.

2x500 mg à 2x1.000 mg/j.

35 mg/kg/sem.

 

 

 

 

ECOSSE         TICORA     2004

7,5 mg à 25 mg/sem. 

500 mg/j. à 40 mg/kg/j.

200 mg à 400 mg < 6,5 mg/kg/j.

 

 

 

 

PAYS-BAS    BeSt      2005 2007

15 mg à 30 mg/sem.

2.000 mg à 3.000 mg/j.

400 mg/j.

 

 

 

 

SUEDE          SWEFOT     2012

20 mg/sem.

2x1.000 mg/j.

400 mg/j.

(*) + prednisolone 5 mg à 10 mg/j. dans les études finlandaises (FIN-RACo et NEO-RACo)

 

 

 

Coûts annuels en France des différentes stratégies de traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde

                                                                                                                                                                                                                                     Retour

 

Cliquer sur le tableau ci-dessous pour télécharger le fichier Excel et passer la souris sur les cellules à coin rouge pour lire les commentaires

 

En terme de coût de traitement journalier, sachant que le prix TTC d’une boite de 30 comprimés de PLAQUENIL® dosés à 200 mg d’hydroxychloroquine délivrée en officine de ville s’élève à 4,27 €, que celui d’une boite de 100 comprimés de SALAZOPYRINE® dosés à 500 mg de sulfasalazine est de 12,97 €, nous nous situons aux posologies du tableau précédent entre 14 et 28 centimes d’euros et entre 26 et 78 centimes d’euros respectivement. Ces deux DMARDs conventionnels représentent donc un coût annuel additionnel au méthotrexate compris entre 147 et 388 €.

 

En ce qui concerne le méthotrexate. NORDIC PHARMA détient un quasi monopole sur l’injectable, avec une gamme de seringues pré-remplies dosées à 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 22,5, et 25 mg et des prix astronomiques, allant de 59,34 € TTC la boite de 4 seringues (marque IMETH®) dosées à 7,5 mg, à 92,85 € TTC les 4 seringues dosées à 25 mg ou en boite de 1 seringue pré-remplie (marque IMETH® ou METOJECT®). Le laboratoire MEDAC, commercialise METOJECT® 30 mg stylo prérempli.

 

Au total, en fonction de la dose hebdomadaire, le méthotrexate injectable est de 10 à 25 fois plus onéreux que le méthotrexate « per os »…

 

- Pfizer avec une seule présentation pharmaceutique en comprimés à 2,5 mg boites de 12, commercialisée sous le nom de marque NOVATREX® non compétitif au prix de 2,60 € TTC, par rapport à la boite de 24 cpr IMETH 2,5 mg proposée à 4,80 € chez NORDIC PHARMA,

- Sanofi-Aventis, fidèle à la marque BELLON, Mais le METHOTREXATE BELLON CPR 2,5 MG B20 est à 4,27 € TTC ce qui est encore trop cher par rapport à NORDIC PHARMA

- BIODIM (encore sous le nom de LEDERTREXATE®)

 

Le coût annuel de la trithérapie conventionnel est modique, s’échelonnant entre 178 et 432 € selon les posologies minimales ou maximales retenues

 

Aux posologies minimales, par rapport à la trithérapie orale, les biothérapies sont de 19 fois (rituximab, MABTHERA®) à 82 fois (abatacept, ORENCIA®) plus onéreuses. Les moyennes arithmétiques des multiples de coûts entre biothérapies et triple association conventionnelle sont de 57 fois et 34 fois, respectivement pour les posologies basses et fortes.

 

Aux posologies maximales, le coefficient multiplicateur des coûts va de 18 fois (infliximab, REMICADE et biosimilaires) à 58 fois (abatacept, ORENCIA®) celui de l’association triple de DMARDs conventionnels.

 

 

 

 

Cliquer sur l’image pour ouvrir la présentation diapositives qui contient ce graphique

 

 

Les différentiels de coûts annuels de traitement par patient entre la stratégie « trithérapie » et celles d’associer au méthotrexate une biothérapie, vont de 3.278 euros (MABTHÉRA®, rituximab) à 14.428 euros (ORENCIA®, abatacept), aux posologies les plus faibles (avec prise en charge hospitalière dans les deux cas) et de 7.794 euros (encore le rituximab) à 24.786 euros (toujours l’abatacept). Les moyennes arithmétiques de ces différentiels de coûts annuels de traitement des biothérapies avec l’association triple de DMARDs conventionnels sont respectivement de 10.034 euros et 14.165 euros par patient pour les posologies les plus basses et les plus fortes…

 

Cliquer sur l’image pour ouvrir la présentation diapositives qui contient ce graphique

 

 

 

 

Le problème du choix de comparateurs médiocres dans les essais thérapeutiques :

                                                                                                                                                                                                                                     Retour

 

A ce propos, signalons une excellente revue générale cosignée du Pr Philippe RAVAUD, responsable de la Cochrane française, dans Archives of Internal Medicine, qui dénonce l’absence de groupe de contrôle avec un traitement de référence dans les essais évaluant les biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde. Selon l’épidémiologiste clinicien, cela soulève un sérieux problème d’éthique médicale. Comment est-il possible en effet de laisser pendant des mois des patients que l’on sait insuffisamment traités subir des érosions et des destructions articulaires irréversibles ? Tout cela dans le seul but de tromper la communauté scientifique et de pouvoir exagérer l’efficacité des biothérapies coûteuses. Rappelons que toutes les études dans ce domaine jusqu’à ces travaux récemment publiés aux USA et en Suède, ont évalué l’association biothérapie au méthotrexate contre le méthotrexate en monothérapie (cela revient quasiment à comparer la biothérapie à un placebo…). Bien évidemment, ce travail n’a pas le droit de citer dans les recommandations SFR 2014. Il est néanmoins en accès libre : ici.

 

Ce problème de non pertinence des comparateurs choisis dans les essais perdure encore aujourd’hui (et que l’on ne nous dise pas que les investigateurs n’ont pas leur part de responsabilité). Outre l’exagération recherchée de l’efficacité et de la tolérance des molécules testées, des conséquences graves en lien avec la marge thérapeutique étroite de ces médicaments sont à redouter. Pour preuve, les dernières études présentées par BMS pour l’examen par la commission de la transparence de leur spécialité CIMZIA®, certolizumab pégol (4ème anti-TNF-alpha commercialisé en France dans la polyarthrite rhumatoïde, un « me-too »), toutes ont été conduites sur ce même modèle, et chacune avait au moins un co-investigateur parmi nos experts de la SFR :

 

Smolen JS, Emery P, Ferracioli GF, et al. Certolizumab pégol in rheumatoid arthritis patients with low to moderate activity: the CERTAIN double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2015. Etude CERTAIN (CIMZIA) : ici et supplément :  (Pr. Francis BERENBAUM)

 

Weinblatt ME, Fleischmann R, Huizinga TW et al. Efficacy and safety of certolizumab pégol in a broad population of patients with active rheumatoid arthritis: results from the REALISTIC phase IIIb study, Rheumatology 2012;51:2204-2214. Accessible : ici. (Pr. Maxime DOUGADOS)

 

Keystone E, Landewé R, Van Volenhoven R, et al. Long-term safety and efficacy of certolizumab pégol in combination with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: 5 year results from the RAPID 1 trial and open-label extension. Ann Rheum Dis. 2013; 0:1-7. Accessible : ici et le supplément : . (Pr. Bernard COMBE)

 

Autres études plus récentes sur CIMZIA avec nos KOL français comme co-investigateurs :

 

Combe B et al. Certolizumab Pegol Efficacy Across Methotrexate Regimens: A Pre-Specified Analysis of Two Phase III Trials. Arthritis Care Res (Hoboken). 2016 Mar;68(3):299-307. doi: 10.1002/acr.22676. (Accès libre vérifié le 25/07/2016 : Ici.) = nième « resucée » de 2 études publiées 8 ans plus tôt !

 

1ère publication des résultats de RAPID-1 : Keystone E et al. Certolizumab Pegol Plus Methotrexate Is Significantly More Effective Than Placebo Plus Methotrexate in Active Rheumatoid Arthritis.  Findings of a Fifty-Two–Week, Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study. ARTHRITIS & RHEUMATISM. Vol. 58, No. 11, November 2008, pp 3319–3329 DOI 10.1002/art.23964 (Accès libre vérifié le 27/07/2016 : ici)

 

1ère publication des résultats de RAPID-2 : Smolen J et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study. A randomised controlled trial. Ann Rheum Dis. 2009 Jun;68(6):797-804. doi: 10.1136/ard.2008.101659. Epub 2008 Nov 17. Accès libre vérifié le 25/07/2016 : ici)

 

Le suivi à 5 ans de l’essai RAPID-1 : Keystone E et al.  Long-term safety and efficacy of certolizumab pegol in combination with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: 5-year results from the RAPID 1 trial and open-label extension. Ann Rheum Dis. 2014 Dec;73(12):2094-100. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203695. Epub 2013 Aug 5. (Accès libre vérifié le 25/07/2016 : Ici). Pas de quoi pavoiser : 21 décès (2,2%)…

 

Le suivi à 5 ans de l’essai RAPID-2 : Smolen J et al. Certolizumab pegol plus methotrexate 5-year results from the rheumatoid arthritis prevention of structural damage (RAPID) 2 randomized controlled trial and long-term extension in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Research & Therapy 2015.17:245. DOI: 10.1186/s13075-015-0767-2. (Accès libre vérifié le 25/07/2016 : ici). Pas très glorieux : 15,7% d’événements indésirables graves par année patient, 8 à 15% d’arrêt de traitement par an pendant les 4 premières années et 19 décès (3%)… NB : Bernard COMBE ne figure pas parmi les auteurs.

 

Le Dr Bernard COMBE a aussi participé à un essai avec Etanercept, publié en 2014 dans le NEJM :

 

Emery P et al. Sustained remission with etanercept tapering in early rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2014 Nov 6;371(19):1781-92. doi: 10.1056/NEJMoa1316133. (Accès libre vérifié le 25/07/2016 : Ici)

 

 

 

 

Les rhumatologues sont également réticents à l’idée de prescrire les biosimilaires des anti-TNF-alpha

                                                                                                                                                                                                                                     Retour

 

Au Royaume-Uni, une enquête récente montrait que chez 3.000 patients atteints de la maladie de Crohn sur une période d’un an se terminant en février 2016, les biosimilaires de l’infliximab ne représentait que seulement 20% du total des prescriptions de cet anti-TNF-alpha, alors que des biosimilaires étaient disponibles depuis février 2015. Rapport du Royal College of Physician accessible librement : ici. En France, sur l’ensemble de l’année 2015, les biosimilaires ne représentent que 2,5% du total de l’infliximab (tous spécialistes confondus)

 

 

 

 

 

Les biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde ne sont pas dénuées de risque, c’est un euphémisme. Il ne faut pas se « cacher derrière son petit doigt, comme le font les leaders d’opinion de la SFR qui minimisent ces risques…

                                                                                                                                                                                                                                     Retour

 

En juin 2014, l’American Journal of Medicine publiait en ligne les résultats d’une méta-analyse de 44 essais randomisés portant sur 11.700 patients traités par anti-TNF-α et 5.901 patients traités par placebo ou DMARD conventionnel(s) qui concluait à une augmentation significative de 42% de l’incidence de complications infectieuses sévères (ODD ratio 1,42 IC95% 1,13-1,78) et des arrêts de traitements suite à des événements indésirables (+23% IC95% 1,06-1,43). Accès au résumé vérifié le 24 juillet 2016 : Ici.

 

Selon l’ISMP (Institute for Safe Medication Practices) aux USA, HUMIRA® (adalimumab) et ENBREL® (étanercept), 2 anti-TNF-alpha indiqués dans la polyarthrite rhumatoïde, arrivaient en tête des médicaments ayant fait l’objet des plus grands nombres de signalement d’effets indésirables sévères en 2014 avec près de 47.000 et de 39.000 respectivement et auraient été à l’origine de 1.809 décès. Source : Rapport annuel ISMP publié le 23 septembre 2015 : ici. L’effet immunosuppresseur puissant de ces médicaments est à l’origine d’un risque augmenté d’infections fongiques et bactériennes, de réactivation d’hépatites virales et de cancers. Le marketing intensif et la multiplication des contacts entre firmes pharmaceutiques ou leurs agents et les patients contribuent aussi à ce nombre important de signalements…

 

 

 

 

Notre étude exclusive à partir des données de la base Eudravigilance

 

Nous avons procédé à une analyse méthodique des déclarations d’événements indésirables graves dans la base Eudravigilance de l’EMA, agence européenne du médicament. Notre méthodologie est consignée dans un tutoriel que vous pouvez télécharger ici . Voici les principaux résultats présentés sous formes de graphiques :

 

 

Cliquer sur l’image pour ouvrir la présentation diapositives qui contient ce graphique

 

 

Cliquer sur l’image pour ouvrir la présentation diapositives qui contient ce graphique

 

 

Cliquer sur l’image pour ouvrir la présentation diapositives qui contient ce graphique

 

 

Télécharger les fichiers de ce travail en cliquant sur les liens ci-dessous :

 

Le fichier synthétisant l’ensemble des résultats avec ses graphiques :

 

- EMA_Dashboard_of_number of individual cases identified in EudraVigilance for RA_12-09-2016

 

Les fichiers d’analyse individuelle des médicaments de traitement de fond de la PR:

 

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for ORENCIA (up to August 2016)_10-09-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for SIMPONI (up to July 2016)_29-08-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for COSENTYX (up to August 2016)_11-09-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for ROACTEMRA (up to August 2016)_11-09-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for Infliximab (up to August 2016)_10-09-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for MABTHERA (up to August 2016)_11-09-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for Leflunomide (up to August 2016)_09-09-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for Hydroxychloroquine (up to July 2016)_07-09-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for Sulfasalazine (up to July 2016)_07-09-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for Methotrexate (up to July 2016)_29-08-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for REMICADE (up to July 2016)_25-08-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for CIMZIA (up to July 2016)_28-08-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for ENBREL (up to July 2016)_28-08-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for HUMIRA (up to July 2016)_26-08-2016

 

Vu le caractère extrêmement chronophage de ce type d’étude, il est inadmissible que l’EMA n’ait pas conçu un accès aux données de manière à automatiser en quelques clics l’exportation de ce type d’analyse. Tout est fait pour rendre difficile la connaissance des données pertinentes : nombres de décès mensuels, nombres d’événements indésirables graves mensuels…

 

A noter, une étude brésilienne sur les registres de décès de Sao Paulo, entre 1996 et 2010. Les auteurs montrent une diminution très préoccupante de l’âge de décès après 50 ans chez les patients dont la cause du décès est la polyarthrite rhumatoïde.

 

Tendance observée sur les âges du décès inscrits sur les certificats de décès dans la population générale et chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde entre 1996 et 2010 dans l’Etat de Sao Paulo, Brésil

 

Les auteurs enregistrent aussi une forte croissance entre la période antérieure à l’avènement des biothérapies (1996-2000) et la période postérieure (2006-2010) pour les causes de décès « pneumonie » et « Sepsis ». Source : A Study of Multiple Causes of Death in Rheumatoid Arthritis. Frederico A.G. Pinheiro, Deborah C.C. Souza, and Emilia I. Sato. J Rheumatol First Release October 15 2015; doi:10.3899/jrheum.150166. Accès au résumé vérifié le 25/07/2016 : Ici.

 

Une revue récente, rapporte que d’après les études réalisées à partir des registres nationaux et autres données populationnelles,  le taux d’incidence d’infections sévères avec les anti-TNF-alpha serait de 3 à 8 pour cent patients-années, avec une fréquence typiquement 1,5 à 2 fois plus élevée qu’avec les thérapies conventionnelles (non biologiques) particulièrement dans les 3 à 6 mois qui suivent le début du traitement. Les arthrites septiques sont 2 fois plus fréquentes sous anti-TNF-alpha qu’avec les DMARDs conventionnels. Le germe le plus souvent impliqué est le staphylocoque doré (57%) mais des espèces bactériennes moins fréquentes ont également été rapportées : listéria, salmonelles, pseudomonas. Les auteurs, regrettant l’absence d’études observationnelles pour les biothérapies non anti-TNF-alpha passent en revue les essais randomisés. Des réactivations d’hépatite B avec décès ont été observées avec le rituximab, ce qui le contre-indique chez les patients porteurs chroniques du virus. L’analyse des données de sécurité de 8 essais randomisés avec le tocilizumab (à 8 mg/kg) montre un taux d’infections sévères de 4,9 pour 100 patients-années, contre 3,5 pour cent patients-années avec le placebo ou le tocilizumab à faible dose (4 mg/kg). Une étude post-marketing au Japon, conduite chez près de 4.000 patients traités par tolicizumab, faisait ressortir un taux d’infection de 9 pour cent patients-années, dont des tuberculoses, des mycobactéries non tuberculeuses, des herpes. (Novosad SA, Winthrop KL. Beyond tumor necrosis factor inhibition: the expanding pipeline of biologic therapies for inflammatory diseases and their associated infectious sequelae. Clin Infect Dis. 2014;58(11):1587-1598. En accès libre : ici).

 

 

Alors que les complications cardiaques de la PR sont connues, le suivi à 2 ans de l’étude TEAR, montre une amélioration du profil lipidique sous trithérapie conventionnelle, avec une diminution du LDL-cholestérol (« mauvais cholestérol ») et une augmentation du HDL-cholestérol (« bon cholestérol »), par rapport à ce qui est observé dans les groupes traités par méthotrexate seul ou associé à l’étanercept (Accès libre à la publication de mars 2016 : ici)

 

 

La triple association de DMARDs conventionnels est extrêmement peu utilisée en France

                                                                                                                                                                                                                                     Retour

 

Le graphique d’évolution des nombres de boites remboursées en ville chaque année (Fichiers MEDIC’AM de l’assurance maladie) montre une légère baisse pour SALAZOPYRINE® depuis 2012 (passé de 248.000 à 228.000 boites en 3 ans) alors que le PLAQUENIL® croit lentement (de 949.000 à 1.065.000 boites) et que l’augmentation plus vigoureuse du méthotrexate (de 3.111.000 à 3.601.000 boites) est due en totalité à la progression des formes injectables (formes orales stables)

 

Cliquer sur l’image pour ouvrir la présentation diapositives qui contient ce graphique

 

 

 

 

Attention : Le décalage des courbes d’évolution entre 2011 et 2012 est du à l’augmentation du périmètre des données de l’assurance maladie qui intègrent les départements d’outremer depuis 2012… Le maintien à un très bas niveau de la SALAZOPYRINE®, un médicament beaucoup plus utilisé dans ses indications gastro-entérologiques (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique) que dans la polyarthrite rhumatoïde

 

La trithérapie conventionnelle n’est qu’exceptionnellement prescrite en France

 

 

Potentiellement, près de 500.000 patients en affection de longue durée pourraient être concernés par les DMARDs (Disease-modifying antirheumatic drugs) de traitement du fond de la polyarthrite rhumatoïde, puisque nombre d’entre-eux sont indiqués dans deux autres affections de longue durée (ALD). Le graphique ci-dessous présente l’évolution de la prévalence et de l’incidence de 3 ALD, la polyarthrite rhumatoïde (ALD N°22), la spondylarthrite ankylosante grave (ALD N° 27) et la rectocolite hémorragique et maladie de Crohn (ALD N° 24).

 

Cliquer sur l’image pour ouvrir la présentation diapositives qui contient ce graphique

 

 

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une pathologie chronique qui touchait en 2015 en France 226.640 patients, pris en charge à 100%, car bénéficiaires de l’ALD N°22, dont 20.510 nouveaux cas

 

 

 

Le méthotrexate en monothérapie demeure le traitement de fond en 1ère ligne et doit être également associé à d’autres DMARDs conventionnels et à toutes les biothérapies, comme l’a rappelé récemment la HAS (lien). Tant et si bien que presque tous les patients souffrant de PR devraient bénéficier de ce traitement.

 

A partir des données « OPEN MEDIC » récemment libérées par la CNAMTS, l’Institut PUPPEM a pu estimer les nombres de patients chez lesquels une délivrance en officine de ville de DMARDs a été réalisée en 2014 et 2015.

 

Toutes spécialités médicales confondues :

 

Cliquer sur l’image pour ouvrir la présentation diapositives qui contient ce graphique

 

 

 

Et par spécialité :

 

Cliquer sur l’image pour ouvrir la présentation diapositives qui contient ce graphique

 

 

La même analyse, exprimée en nombre de boites remboursées :

 

Evolution 2014-2015, toutes spécialités médicales confondues

 

Cliquer sur l’image pour ouvrir la présentation diapositives qui contient ce graphique

 

 
 

Nombres de boites de DMARDs remboursées en 2015 par spécialité :

 

Cliquer sur l’image pour ouvrir la présentation diapositives qui contient ce graphique

 

 

 

Les graphiques en montants remboursés donnent le vertige !

 

Evolution des montants 2014 et 2015 :

 

Cliquer sur l’image pour ouvrir la présentation diapositives qui contient ce graphique

 

 

 

Montants remboursés en 2015 par spécialiste :

 

Cliquer sur l’image pour ouvrir la présentation diapositives qui contient ce graphique

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

En conclusion, la nécessaire évolution des exigences à remplir pour l’autorisation de mise sur le marché des nouveaux médicaments

                                                                                                                                                                                                                                          Retour

 

 

Depuis vingt ans en France, et malheureusement dans bien d’autres pays (mais pas tous), les rhumatologues ont confisqué à leurs patients la meilleure option thérapeutique dans le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde, préférant satisfaire à leurs intérêts particuliers (ici), et cela au mépris de l’efficience. Ils n’ont pas hésité à exposer leurs patients à des traitements plus fortement immunosuppresseurs, et selon toutes vraisemblances plus fréquemment responsables d’événements indésirables graves.

 

Pour mieux dissimuler cette inacceptable confiscation, les experts en rhumatologie se faisant ainsi les complices des firmes pharmaceutiques dont ils ont bénéficié de nombreux avantages, ont non seulement occulter dans leur pratique la trithérapie conventionnelle, mais aussi dans leurs recommandations, dont la malfaçon pour la version 2014 est avérée.

 

Pourtant la supériorité au méthotrexate en monothérapie de cette option thérapeutique est parfaitement établie depuis 1996. Les rhumatologues leaders d’opinion ont également accepté d’être investigateur principal ou co-investigateurs d’essais cliniques sans intérêt, car se comparant au placebo, et même parfois en choisissant des critères de jugement sans signification clinique (Progression radiographique mesurée en nombres de point sur l’échelle de Sharp-Van der Heidje).

 

La Haute Autorité de Santé, chargée de l’évaluation comparative des médicaments, n’y a vu que du feu. Elle a accordé très généreusement des ASMRs de niveau III (Par exemple, pour REMICADE®, infliximab, Avis de la Commission de la transparence du 8 novembre 2000 : ici)

 

Au-delà de la tromperie sur leur réel apport thérapeutique, il convient de souligner à nouveau le coût exorbitant de ces biothérapies, près de 10 Milliards d’euros de dépenses cumulées entre 2005 et 2015 !

 

Comment prévenir ce type de situations qui ne bénéficient finalement qu’aux firmes, ne sont pas spécifiques à la rhumatologie mais touchent de nombreux domaines thérapeutiques et dont les victimes collatérales sont les patients et les assurés sociaux ?

 

En réalité, ce ne serait pas si compliqué. Il suffirait de changer les règles d’enregistrement des nouveaux médicaments par les agences de régulation. Au législateur donc de mettre en musique les principes suivants :

 

En 2016, il n’est plus acceptable, ni concevable, d’autoriser de nouveaux médicaments :

 

- Sans tenir compte des alternatives thérapeutiques déjà existantes sur le marché,

- Sur la seule base d’un rapport bénéfice / risque d’autant plus mal évalué que la procédure d’enregistrement aura été « accélérée », en sachant que celui-ci est voué à se détériorer puisque les événements indésirables rares et graves sont à découvrir lors de l’utilisation sur de plus larges populations…,

- Sur la base d’essais cliniques randomisés versus placebo, ou comparateur non pertinent, alors qu’il existe déjà des comparateurs d’efficacité supérieure au placebo,

- Sur la base de critères intermédiaires de jugement,

 

 

Donc, ne pas accorder d’autorisation, si le dossier est vide d’essai randomisé versus meilleur comparateur portant sur un critère pertinent centré sur le patient  (survie globale, morbidités, qualité de vie…).

 

Puis n’accorder un prix plus élevé au nouveau médicament que s’il démontre sa supériorité au meilleur comparateur sur les mêmes critères pertinents

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


 

 

 

29/06/2015 - Les nouveaux antiviraux dans l’hépatite C chronique, dont le sofosbuvir, pourraient ne pas être aussi bien tolérés qu’ont le dit, selon les chiffres préoccupants relevés dans la base de données ouverte au public, Eudravigilance. « Lettre ouverte » aux autorités de santé européenne (EMA), américaine (FDA) et françaises (ANSM, HAS).

 

 

 

 

 

English: Click here to navigate directly to the English version

 

The new antivirals in chronic hepatitis C, included sofosbuvir, might not be as safe as claimed, according to worrying figures derived from Eudravigilance, a database open to the public. "Open Letter" to the European (EMA), American (FDA), and French (ANSM, HAS), health authorities.

 

 

French version

 

Introduction :

 

Selon les nombres de décès déclarés par mois et rapportés aux nombres d’événements indésirables graves dans la base de données EudraVigilance ouverte au public, le sofosbuvir et la plupart des nouveaux antiviraux proposés dans l’hépatite C chronique pourraient ne pas être mieux tolérés que les traitements de référence, interféron pégylé et ribavirine.

 

L’Institut PUPPEM « Pour Une Prescription Plus Efficiente des Médicaments », interpelle les principales autorités de santé en charge de la pharmacovigilance et de l’évaluation du médicament

 

Méthodologie :

 

Interrogation de la base de données publique, Eudravigilance, effectuée en juin 2015 portant sur les données de déclaration des suspicions d’effets indésirables graves des médicaments en provenance des pays de l’espace économique européen (EEE) et extérieurs à l’EEE, actualisées à fin mai 2015. Calcul pour deux principes actifs et 11 médicaments de marque des nombres de mois inclus dans la base de données à partir des dates d’autorisation de mise sur le marché publiées sur le site de l’EMA ; Calcul des nombres de décès et des nombres d’événements indésirables graves déclarés par mois (moyennes) ; Calcul du taux de décès rapporté au nombre d’EIG déclarés. Cliquer (ici) pour télécharger l’ensemble des fichiers détaillés par médicament extraits de la base de données Eudravigilance

 

Résultats :

 

Même si l'interprétation de ces chiffres doit se faire avec prudence et si il y a beaucoup d'incertitude, avec respectivement 13,8; 13,2 et 13,4 décès rapportés mensuellement dans la base de données de l’Agence Européenne des Médicaments (EMA) pour la ribavirine; l’interféron pégylé et le sofosbuvir, le «premier de la classe» des antiviraux à action directe pourrait ne pas être aussi sûr que le prétendent GILEAD et les leaders d'opinion en hépatologie. Voir le tableau de bord et les graphiques ci-dessous

 

Cliquer sur l’image ci-dessous pour ouvrir le tableau et les graphiques / Click on the image bellow to download the Dashboard and figures

 

 

 

 

Figure 1. Nombres moyens de décès déclarés par mois dans Eudravigilance

 

 

Figure 2. Nombres d’événements indésirables graves déclarés par mois (moyennes) dans Eudravigilance

 

 

Figure 3. Taux de décès rapporté aux événements indésirables graves déclarés dans Eudravigilance

 

Il est probable que le taux de décès rapporté au nombre d’événements indésirables graves (EIG) soit un ratio plus précis et pertinent pour comparer les profiles de tolérance des médicaments, car il est indépendant des volumes de prescription et de déclarations des EIG suspectés

 

Ces ratios calculés à partir d'extractions de la base de données Eudravigilance ne sont pas en faveur des nouveaux médicaments dans l'hépatite C chronique :

- Ribavirine : 8,3%
- Peg-IFN : 8,7%
- SOVALDI®, SOFOSBUVIR : 13,7%
- VICTRELIS®, bocéprévir : 13,8%
- HARVONI®, SOFOSBUVIR + ledipasvir : 12,3%
- EXVIERA®, dasbuvir : 11,9%
- OLYSIO®, simeprevir : 11,8%
- VIEKIRAX®, Ombitasvir + paritaprevir + ritonavir : 11,6%

Paradoxalement, le télaprévir, un médicament retiré par JANSSEN, semble avoir un profil moins dangereux que le simeprevir, un médicament nouvellement commercialisé par la même société ...

 

Discussion / Conclusion

 

Après avoir montré qu’en France l’absence de gestion des conflits d’intérêts des hépatologues impliqués dans l’élaboration d’un rapport ministériel de recommandations portant sur les hépatites B et C, a entraîné l’Etat français à définir une cible de patients à traiter probablement trop large et à surestimer grandement le bénéfice procuré aux patients par le sofosbuvir (ici), les données extraites d’Eudravigilanve suggèrent également une importante surestimation de la tolérance des nouveaux Antiviraux à Action Directe.

 

Selon une revue générale « le dépistage étendu de l’hépatite C est-il justifié ? » publiée dans le BMJ en janvier 2015 1, 2 (téléchargeable ici), et provenant de chercheurs dépourvus de liens d’intérêts, il s’avère que :

 

- L’efficacité du sofosbuvir et des autres antiviraux à action directe, se base principalement sur des études aux faibles effectifs et de courte durée, uniquement sur un critère intermédiaire, la réponse virologique soutenue, plutôt que sur des critères cliniques,

- Le risque d’évoluer vers un stade terminal de la maladie hépatique est faible pendant les 30 premières années qui suivent l’infection par le virus de l’hépatite C

- Il est vraisemblable que 80 à 85% des patients porteurs chroniques du virus de l’hépatite C mourront d’une cause extra-hépatique et ne bénéficieront ni du dépistage ni du traitement,

- Dans la mesure où la plupart des patients inclus dans les essais cliniques n’évolueront pas jusqu’au stade terminal de la maladie hépatique, l’efficacité des traitements, y compris l’interféron pégylé associé ou non à la ribavirine, n’est pas prouvé,

- La disparition du virus du sérum pourrait n’être qu’un marqueur chez les patients moins susceptibles de progresser même en l’absence de tout traitement,

- La réponse virologique soutenue n’est pas synonyme de guérison, l’ARN viral ayant été retrouvé dans des tissus chez des patients dont le sérum est débarrassé du virus, et par ailleurs le même virus peut réapparaître après avoir été indétectable,

 

Les auteurs de cette revue rappellent également que dans la seule étude comparative disponible pour le sofosbuvir + ribavirine versus interféron pégylé + ribavirine, FISSION, 7 patients avaient subi un événement indésirable grave sous sofosbuvir contre seulement 3 sous interféron pégylé (sans différence significative), alors que cet essai n’avait pas été dimensionné pour comparer les effets indésirables sévères.

 

 

Tableau1 -  En annexes des résultats de l’étude FISSION

 

 

Télécharger les résultats de l’étude FISSION (ici) et les documents annexés (ici)

 

Le tableau ci-dessous, extrait de la version anglaise de l’avis de la commission de la transparence sur le sofosbuvir en date du 14 Mai 2014 (téléchargeable ici), permet d’observer une fréquence plus importante d’EIG dans les groupes de patients traités par sofosbuvir, dans 4 des 5 essais thérapeutiques (dont FISSION), examinés par la commission de la transparence.

 

 

Tableau 2 - Extrait de la version anglaise de l’avis de la commission de la transparence sur SOVALDI®  

 

 

 

Il serait donc fort utile que les autorités de santé en charge d’assurer le suivi des médicaments après leur mise sur le marché, en France, en Europe et aux USA, examinent ces chiffres pour le moins préoccupants et prennent position afin de préciser dans « la vraie vie » quel est le profil de sécurité du sofosbuvir et des autres antiviraux à action directe, et que le cas échéant, elles redéfinissent le rapport bénéfice / risque et le « progrès thérapeutique » de ces médicaments aux prix exorbitants.

 

En France, il serait probablement opportun de prévoir un plan de gestion du risque (PGR) pour ces médicaments (ANSM), ainsi que des études cliniques post-AMM permettant d’apprécier comparativement au traitement de référence (interféron pégylé + ribavirine), l’efficacité et la tolérance réelles de ces nouveaux traitements.

 

L’EMA devrait aussi améliorer très sensiblement l’accès aux données et élargir les possibilités d’interrogation de la base Eudravigilance ouverte au public. Il est en effet déconcertant d’observer que des données aussi essentielles que les consommations des médicaments exprimées en nombres de patients, de boites ou d’unités sont manquantes et que cette absence limite considérablement l’intérêt de conduire des analyses à partir de cette base. L’impossibilité d’interroger la base sur une période de temps donnée, l’absence d’information complète sur le contenu d’Eudravigilance sont des lacunes qu’il conviendrait de combler rapidement.

 

[1] R. KORETZ, K. LIN, J. LOANNIDIS, J. LENZER. Is widespread screening for hepatitis C justified? BMJ 2015;350:g7809 doi: 10.1136/bmj.g7809 (Published 13 January 2015)

[2] F. GODLEE. Think hard before expanding cancer screening. Editor’s Choice. BMJ 2015;350:h226 doi: 10.1136/bmj.h226 (Published 14 January 2015)

 

 

 

 

 

 

 

English version

 

 

Introduction:

 

According to the numbers of deaths reported monthly and according to the rate of death per serious adverse events reported in EudraVigilance, a public database, sofosbuvir and most of new antivirals proposed in chronic hepatitis C might not be better tolerated than reference treatment, pegylated interferon and ribavirin.

 

The Institute PUPPEM "For A More Efficient Prescribing of Medicines", requests the main health authorities in charge of pharmacovigilance and drug evaluation to clarify these important safety and efficiency issues

 

 

Methodology:

 

Our search in the public database, Eudravigilance, was conducted during June 2015 considering reported data for suspected serious adverse drug reactions from countries belonging to the European Economic Area (EEA) and outside the EEA. We calculated for two active substances and 11 brand name drugs the duration in months in the database from the marketing authorization dates published on the EMA website, or from December 2001 (launching of the first operating version of the database, for medicines authorized before) to May 2015 (last up-date) ; Also, the numbers of deaths and numbers of serious adverse events reported per month (average), as well as the death rates per reported Serious Adverse Drug Reactions (ADR) were derived from the database extractions. Click (here) to download the set of detailed working files extracted from Eudravigilance database (one for each studied medicine)

 

 

Results:

 

Even if the interpretation of these figures must be cautious and if there is a lot of uncertainty, with respectively 13,8 ; 13,2 and 13,4 deaths reported monthly in the European Medicines Agency database for ribavirin ; peg-IFN and sofosbuvir, the “first in class” direct-acting antiviral might not be as safe as claimed by GILEAD and the key opinion leaders in hepatology. See above the dashboard and figures, and also the extracted files from Eudravigilance (here)

 

Average numbers of deaths reported monthly in Eudravigilance database (see above “figure 1”)

 

Mean numbers of serious adverse events reported monthly in Eudravigilance (see above “figure 2”)

 

Death rates per reported Serious Adverse Drug Reactions (ADR) in Eudravigilance (see above “figure 3”)

 

Maybe, the percent death per serious adverse drug reaction is a more accurate ratio with higher value for safety profile comparative purposes. This ratio is independent of prescribing volumes and ADR reporting volumes, but probably dependent of threshold of reporting serious adverse events...

 

These ratios derived from extractions in Eudravigilance database don’t favour the new medicines in chronic hepatitis C:

 

- ribavirin: 8.3%

- peg-IFN: 8.7%

- SOVALDI®, sofosbuvir: 13.7%

- VICTRELIS®, boceprevir: 13.8%

- HARVONI®, sofosbuvir + ledipasvir: 12.3%

- EXVIERA®, dasbuvir: 11.9%

- OLYSIO®, simeprevir: 11.8%

- VIEKIRAX®, Ombitasvir + paritaprevir + ritonavir: 11.6%

 

Paradoxically, telaprevir, a drug withdrawn by JANSSEN, seems to have a less dangerous profile than simeprevir, the newly marketed drug by the same company…



 

Discussion / Conclusion:

 

After showing that in France the lack of management of conflicts of interest of more than thifty hepatologists involved in the writing of a French Health Care Ministry report on recommendations for hepatitis B and C, led the French government to set a target to treat patients probably too broad and to greatly overestimate the benefit provided to patients by sofosbuvir (here), data extracted from Eudravigilanve also suggest a significant overestimation of the tolerance of the new Direct-Acting Antivirals.

 

 

According to a general review "Is widespread screening for hepatitis C justified?", published in the BMJ in January 2015 1, 2 (downloadable here), written by independent researchers, it appears that:

 

- “Claims for effectiveness are based mainly on small, short term trials that use surrogate rather than clinical outcomes",

- “The risk of developing end stage liver disease is low for the first three decades of infection",

- “It is likely that 80-85% of patients with chronic hepatitis C will die from non-hepatic causes, exposing them to the harms of treatment with no possible benefit",

- “The ability of therapy to reduce the incidence of end stage liver disease is unproved",

- “Patients who achieve sustained response are less likely to have the risk factors associated with disease progression and it may be simply a marker of those who were less likely to progress even without treatment",

- “Sustained virological response is not a cure. Viral RNA is sometimes found in body tissues even when the serum is clear and the virus also reappears in some patients with sustained response, with at least sometimes the reappearance of the same virus",

 

The authors of this review also warn that in the only comparative study available for sofosbuvir + ribavirin versus pegylated interferon + ribavirin, FISSION, 7 patients had a serious adverse event in the sofosbuvir group against only 3 under pegylated interferon (no significant difference), although this trial was not sized to compare severe adverse effects.

 

 

Table in the appendix material of the results for FISSION study (See above “Tableau 1”)

 

 

Download the results of FISSION study (here) and the appendix material (here)

 

The table (See above “Tableau 2”) is extracted from the English version of the French Transparency Committee Opinion on SOVADI®, published on the 14th May of 2014 (downloadable here), and shows a tendency to greater incidence of Serious Adverse Drug Events in patients groups treated with sofosbuvir in 4 out of 5 clinical trials (FISSION included) the committee took into account.

 

Therefore, it would be useful that health authorities in charge of monitoring drugs after marketing, in France, in Europe and the US, consider these worrying figures and take position in order to clarify in the "real life "what are the safety profile and the efficiency of sofosbuvir and other direct-acting antivirals, and that if necessary, redefine the benefit / risk and "therapeutic progress" of these medicines sold at exorbitant prices.

 

In France, it would probably be appropriate to provide a risk management plan (PGR) for these drugs (ANSM), as well as post-marketing clinical studies to assess comparatively to the reference treatment (Pegylated Interferon + ribavirin), the efficiency and real tolerance of these new treatments.

 

 

EMA should also improve significantly the access to data and expand modalities for querying the Eudravigilance database open to the public. It is indeed disconcerting that such key data as the consumption of drugs expressed in numbers of patients, boxes or units doses, are missing and that this lack considerably limits the interest of conducting analyzes from this base. Impossibility to query the database for a given period of time, the lack of comprehensive information on the content of Eudravigilance are gaps that should be filled quickly.

 

[1] R. KORETZ, K. LIN, J. LOANNIDIS, J. LENZER. Is widespread screening for hepatitis C justified? BMJ 2015;350:g7809 doi: 10.1136/bmj.g7809 (Published 13 January 2015)

[2] F. GODLEE. Think hard before expanding cancer screening. Editor’s Choice. BMJ 2015;350:h226 doi: 10.1136/bmj.h226 (Published 14 January 2015)

 

 

 

 


 

 

30/12/2014 - La transparence nécessaire des données de santé : Le Colloque MTRL d’octobre 2014 s’invite au débat sur l’open data et devrait inspirer le législateur afin qu’il enrichisse la future Loi de Santé

 

 

 

Le 4 octobre 2014 avait lieu à Lyon le 4ème Colloque d’économie de la santé organisé par la MTRL et l’association Charles-Gide. Le numéro de décembre de la revue de la mutuelle lui ouvre la moitié de ses 40 pages et les vidéos intégrales du colloque sont en ligne depuis le 17 décembre.

 

L’Institut PUPPEM « Pour Une Prescription Plus Efficiente du Médicament » est heureux de contribuer à la diffusion des actes de ce colloque articulé en deux parties :

 

1ère partie « L’opacité des pouvoirs publics vise à maintenir l’illusion que la santé des français est gérée avec rigueur et discernement ». Pr. Didier SICARD, Professeur de Médecine, Président d’honneur du Comité consultatif national d’éthique, Président du Comité d’experts de l’Institut des Données de Santé.

 

2ème partie « L’utilité de l’ouverture des données de santé pour juger de la qualité des politiques du médicament ». François PESTY, Pharmacien, Expert-Conseil en médicaments.

 

Autour des deux intervenants, une table ronde réunissait les participants :

 

- Patrick Guérin, Docteur vétérinaire, Président de Celtipharm

- Thomas Laurenceau, Rédacteur en Chef de 60 Millions de consommateurs

- Jean Matouk, Professeur honoraire de sciences économiques

- Jean-Louis Touraine, Professeur d’immunologie, Député de Lyon

- François Blanchardon, Président du Collectif interassociatif sur la santé Rhône-Alpes

 

 

La vidéo d’interviews flash des participants à la sortie du colloque, postée sur Dailymotion (10 min)  

 

Une courte vidéo (3 min) présentant des extraits d’intervention de chaque participant à la table ronde

 

 

La vidéo intégrale de la première partie du colloque (1 h 31)

 

 

La vidéo intégrale de la seconde partie du colloque (1 h 40)

 

 

La présentation diapositives sonorisée de l’intervention de François PESTY :

 

       « L’utilité de l’ouverture des données de santé pour juger de la qualité des politiques du médicament »

 

Cliquer sur l’image ci-dessous pour lancer le diaporama (51 minutes, défilement automatique des diapositives synchronisées sur la bande son)

 

 

 

Le texte de la première partie du colloque et les échanges publiés dans la revue « Mutuelle et Santé » : ici (16 pages) ;

 

Les temps forts de l’intervention de François PESTY en seconde partie du colloque, publiés dans la revue « Mutuelle et Santé » : ici (4 pages)

 

La transcription intégrale des actes du colloque, « remasterisée » par Christian CHARRON : ici (49 pages)

 

Le N°84 publié en décembre 2014 de la revue « Mutuelle et Santé » est téléchargeable dans son intégralité sur le site de la MTRL : ici (40 pages)

 

 

 

 


  

 

 

29/10/2014 - La Ministre et les députés pensaient peut être que les médicaments onéreux de la « liste en sus » représentaient un fort enjeu stratégique pour nos fleurons industriels du médicament…

 

L’article 44 du PLFSS 2015 a traversé sans trop d’encombre son examen devant la commission des affaires sociales le 15 octobre (10 min de vidéo entre 1:57:42 et 2:07:41 de l’enregistrement ici), puis en plénière dans l’hémicycle de l’assemblée nationale le 24 octobre (21 min vidéo entre 2:18:59 et 2:40:10 de l’enregistrement ici).

 

Si l’ambition du dispositif reste aussi microscopique (15 millions d’économies en 2015 sur 2,8 milliards de dépenses soit moins de 0,5%), si son mécanisme demeure d’une telle complexité que plusieurs députés (de tous bords) ont avoué n’y rien comprendre, s’il est en réalité si peu incitatif et qu'il sera quasiment impossible à mettre en œuvre, ce doit être pour une bonne raison :

 

Et si la Ministre et nos députés redoutaient un effet délétère sur nos entreprises nationales du médicament, en ces temps où il est si mal vu de remettre en cause le fameux « pacte de responsabilité ».

 

Pour y répondre, nous vous livrons une analyse inédite. Quels sont les laboratoires et les pays qui tirent leur épingle du jeu sur la liste en sus ?

 

L’Institut PUPPEM « Pour une Prescription Plus Efficiente du Médicament » a donc fait tourner ses ordinateurs sur les données gracieusement transmises par l’ATIH (Agence Techniques de l’Information sur l’Hospitalisation). 

 

Classement des dépenses 2013 de la liste en sus regroupées par laboratoire

 

Cliquer sur l’image ci-dessous pour télécharger le fichier Excel 

 

 

 

1er laboratoire français en 2013, le LFB, acronyme pour « Laboratoire français du fractionnement et des biotechnologies », est un établissement pharmaceutique public créé en 1993 par la Loi relative à la sécurité en matière de transfusion sanguine et de médicament (dans les suites de l’affaire du sang contaminé), transformée en 2006 en société anonyme dont les actions sont détenues à 100% par l’Etat français (source : Wikipedia ici). En contrepartie d’une seule obligation, fournir prioritairement les hôpitaux français, il dispose de l’exclusivité du fractionnement du plasma français collecté sur le territoire national par l’Etablissement Français du Sang (EFS).

 

2ème laboratoire français, Genzyme est une biotech américaine rachetée en 2011 par Sanofi, hautement spécialisée dans les maladies rares. Le caractère innovant de ses spécialités paraît donc difficilement contestable, et par définition l’absence d’économie d’échelle justifie pleinement leur caractère très onéreux.

 

Sanofi Aventis, le champion tricolore, arrive en 24ème position avec guère plus de 9 millions d’euros de dépenses en 2013. Une misère. Puis vient Pierre Fabre Médicaments (29ème) avec à peine 4 millions d’euros.

 

Classement des dépenses 2013 de la liste en sus regroupées par pays

 

Cliquer sur l’image ci-dessous pour télécharger le fichier Excel

 

Constat : Les USA et la Suisse totalisent 77% des dépenses de médicaments inscrits sur la liste en 2013. La France seulement 11%...

 

Les interventions de deux courageux députés sont à saluer et méritent d’être méditées au Sénat qui va à son tour examiner le texte à partir du 5 novembre.

 

 

 

Cliquer sur l’image, l’intervention de Gérard BAPT débute à 2:28:14 de l’enregistrement vidéo

 

 

Le Député Gérard BAPT, Cardiologue et Rapporteur pour les recettes et l’équilibre général du PLFSS 2015, a notamment déclaré « Je vous avais écrit Madame la Ministre il y a deux ans la dessus en insistant à ce que des produits qui n’ont aucune valeur ajoutée par rapport à d’autres produits qui sont à la T2A soient retirés de cette liste »

 

 

 

Cliquer sur l’image, l’intervention de Jean-Louis ROUMEGAS débute à 2:29:55 de l’enregistrement vidéo

 

Le Député Jean-Louis ROUMEGAS, défendant un amendement visant à insérer un article additionnel après l’article 44, propose de « retirer de la liste en sus les médicaments qui seraient inscrits en ASMR V ou IV, donc qui n’ont pas d’amélioration du service médical rendu, ce qui est effectivement une anomalie, puisqu’on les retrouve dans cette liste »

 

Le Sénat pourra-t-il (voudra-t-il) améliorer le texte ?

 

A suivre ...

 


 

08/10/2014 - Article 44 du PLFSS 2015 : Quand la technocratie à la française vole au secours des firmes. Comment faire compliqué quand on peut faire simple : Une usine à gaz qui ne servira qu’à ponctionner encore et encore le contribuable pour régler la note salée des fausses innovations thérapeutiques…

 

Le PLFSS 2015, présenté en conseil des ministres ce mercredi 8 octobre, avait circulé sous le manteau la semaine passée, avec une version contenant 66 articles, téléchargeable sur le site « Liaison sociales » : ici.

 

Photo AFP

 

Les bonnes intentions extraites du dossier de presse présenté par Marisol TOURAINE, Ministre en charge de la santé, avec ses collègues de Bercy, le 29 septembre 2014 1 pouvaient paraître sincères :

 

« Les établissements de santé contribueront aux économies par l’optimisation de leurs dépenses, à niveau de qualité identique. Plusieurs actions seront conduites en ce sens, qui ne relèvent pas toutes du PLFSS pour 2015 2… »

 

Notamment, peut-on lire plus loin :

 

« Une gestion dynamique et pertinente de la liste « en sus », c'est-à-dire les produits de santé qui du fait de leur coût donnent lieu à un remboursement intégral aux établissements de santé par l’assurance maladie. Ces dépenses se situent à un niveau très élevé (4,4 milliards en 2013, dont 2,8 milliards pour les médicaments) et sont très dynamiques ».

 

Effectivement !

 

Cliquer sur l’image ci-dessous pour télécharger les diapositives

Données mises gracieusement à la disposition du consultant par l’ATIH

 

« Leur maîtrise reposera sur des actions sur les prix ainsi que sur le périmètre de la liste en sus, afin de contenir les dépenses hospitalières.

 

En outre, dans le cadre du PLFSS, les établissements de santé seront incités financièrement au bon usage de la prescription des produits sur la liste en sus : est donc créé un outil tarifaire, dont l’effet sera globalement neutre pour les établissements de santé, mais qui avantagera les établissements ayant une prescription modérée de ces produits »

 

C’est cet « outil tarifaire », nouvelle curiosité de la maîtrise (comptable) médicalisée dont nous avons le secret en France 3, que nous allons passer à la loupe de « puppem 4 ».

 

Hélas, la satisfaction de voir enfin se profiler des économies substantielles à réaliser sur les nombreuses fausses innovations coûteuses de la liste en sus 5-10 fut immédiatement douchée par la lecture d’un tableau ci-dessous, publié le jour même par le Quotidien du Médecin 11.

 

Cliquer sur l’image ci-dessous pour télécharger les diapositives

Selon le Quotidien du Médecin 11 du 29/09/2014

 

Examinons à présent cet article 44 du projet de Loi, en commençant par l’exposé des motifs et essayons de comprendre, mais peut être faudrait-il que nous soyons ENArque ou polytechnicien…

 

En bleu, le texte du projet de loi, en noir nos commentaires :

 

« Exposé des motifs

 

Les produits de santé inscrits sur la liste mentionnée à l’article L. 162-22-7 (liste en sus) peuvent donner lieu à des pratiques de prescription très hétérogènes, traduisant de fortes disparités dans le bon usage et la pertinence des prescriptions, bien que les pouvoirs publics aient mis en place et poursuivent des actions sur la promotion et la diffusion du bon usage du médicament ».

 

Nous aimerions bien savoir lesquelles ? (« actions sur la promotion et la diffusion du bon usage du médicament »)

 

Dans ce domaine, il aurait pu y avoir « la carotte » :

 

- Visites itératives en face à face des délégués de l’assurance maladie et/ou de praticiens conseils auprès des médecins prescripteurs hospitaliers ?
- Supports décisionnels intégrés aux logiciels de prescription à l’hôpital ?

 

et « le bâton » :

 

- Ciblage des établissements, contrôle des prescriptions hors référentiels, plan d’actions, récupération d’indus

 

Il n’y a même pas eu le bâton…

 

Un graphique et un tableau suffiront à mesurer la forte implication des pouvoirs publics dans ce domaine :

 

 

 

Etablissements ciblés, contrôlés sur leurs prescriptions de médicaments de la liste en sus et ayant fait l’objet d’un plan d’actions

 

Cliquer sur l'image ci-dessus pour télécharger les diapositives.

 

 

 

2011*

2012**

2013***

ETS ciblés

284

184

105

ETS contrôlés

136

144

74

Dossiers patients contrôlés

3 481

2 856

ND

Plans d'actions (nbre)

28

23

7

Plans d'actions (regions)

8

10

2

Récupération d'indus

0

1

ND

 

Sources :

(*)   Circulaire DSS/1C/DGOS/PF2 no 2011-448 du 1er décembre 2011 relative à la mise en œuvre du dispositif de régulation des dépenses des produits de santé des listes en sus/actions locales à conduire en 2011 et 2012


(**)  Circulaire DSS/DGOS du 31 janvier 2013 relative à la maîtrise des dépenses (listes en sus / actions locales pour 2013)


(***) Circulaire DSS/DGOS du 9 avril 2014 relative à la mise en œuvre en 2014 de la maîtrise des dépenses et du CBUM

 

Dans des conditions aussi laxistes, nous comprenons mieux pourquoi le taux national d’évolution fixé pour la liste en sus chaque année par arrêté ministériel, a baissé années après années, pour finalement disparaitre en 2014.

 

 

Cliquer sur l’image ci-dessous pour télécharger les diapositives

 

 

« Or les dépenses des produits de santé inscrits sur la liste en sus demeurent à un niveau très élevé et croissent de manière très dynamique ».

 

C’est un euphémisme que de le dire !

 

« Par ailleurs, il a également été constaté que des spécialités de la liste en sus prescrites en dehors des indications de leur autorisation de mise sur le marché (AMM), donc en dehors du périmètre remboursable, sont facturées et indûment prises en charge sur cette liste en sus, notamment lorsque la mention obligatoire « hors AMM » est omise lors de la prescription.

 

Le gouvernement feint encore de pas avoir compris que le hors AMM est la partie immergée de l’iceberg et qu’un gisement bien plus important d’économies sans perte de chance pour les patients se situe au contraire sur les indications AMM avec progrès nul ou mineur !!!

 

« Afin de garantir que cette liste répond bien à son objet, c’est-à-dire permettre aux patients dont l’état le nécessite le recours à de réelles innovations, et afin de s’assurer du bon usage de ces produits, il convient aujourd’hui de mobiliser l’outil tarifaire pour inciter au respect des bonnes pratiques et à la pertinence des prescriptions, en créant une incitation financière positive à la prescription des alternatives thérapeutiques prises en charge dans les tarifs d’hospitalisation dès lors qu’elles ne sont pas moins efficaces ».

 

Il est donc créé une incitation financière positive à la prescription en dehors de la liste en sus ! Le paragraphe suivant va nous expliquer comment. Mais ne serait-il pas plus efficace tout simplement de radier les médicaments de la liste en sus dans leurs indications non innovantes (absence de progrès ou progrès mineur) ?

 

À cette fin, il est créé un forfait à la charge des établissements de santé pour les prescriptions dans la liste en sus d’un certain nombre de spécialités. Le rendement global de ce forfait étant réintégré dans les tarifs, la mesure est neutre pour les établissements ayant une pratique moyenne de prescription, positive pour ceux qui recourent moins à la liste en sus, et se traduit par un surcoût pour les établissements qui prescrivent plus que la moyenne dans la liste en sus. Mécaniquement, une augmentation des prescriptions dans les produits pris en charge dans les tarifs d’hospitalisation devrait en outre se traduire par une diminution des prescriptions de produits de la liste en sus, pris en charge à tort, car hors AMM.

 

Avez-vous compris quelque chose ? Pas facile ! Et puis, cela soulève nombre de questions :

 

- L’enveloppe globale (« Dotation globale des hôpitaux publics avant la T2A) serait-elle de retour pour les médicaments onéreux ?

- Comment pondérer selon les médicaments concernés par le dispositif ? Entre les différentes indications d’un même médicament ? Selon l’activité des établissements ? (CHU/CHR, CH, CRLCC), 

- Et surtout comment contrôler que la prescription de tel médicament moins coûteux, inclus dans les GHS, a été faite à la place d’un médicament de la liste ? En effet, seuls pour l’instant les médicaments de la liste en sus sont tracés dans le PMSI ! Pour pouvoir tracer dans la PMSI les médicaments inclus dans les GHS, beaucoup plus nombreux et représentant 55% des dépenses de médicaments à l’hôpital, l’idéal serait de lire un code barres avant leur administration, ce qui permettrait de développer la comptabilité analytique hospitalière et d’intégrer le médicament dans la FIDES (facturation individuelles des établissements de santé), tout en renforçant fortement la sécurité des patients 12.

 

 

Prenons deux ou trois exemples, pour bien fixer les idées :

 

AVASTIN®, bévacizumab, Laboratoires ROCHE (Suisse), premier anticancéreux de la liste en sus avec 393 millions d’euros en 2013 (données gracieusement fournies au consultant par l’ATIH). La commission de la transparence a évalué le progrès thérapeutique apporté par cette molécule, dans 5 indications AMM : Absence d’amélioration dans les cancers du poumon et du sein, progrès mineur dans les cancers du colon, du rein et de l’ovaire. Comment pourrait-on définir la part de prescription efficiente dans chacune des 5 indications AMM ? Comment l'ARS pourra-t-elle vérifier que l’oxaliplatine ou la capécitabine ou encore le raltitrexed, des médicaments moins onéreux inclus dans les GHS, auront été prescrits dans le cancer colorectal à la place de l’AVASTIN® si cela n’est pas tracé dans le PMSI ? Ne serait-il pas plus simple et sage de radier l’AVASTIN® de la liste ?

 

REMICADE®, infliximab, anti-TNF-alpha des laboratoires MSD (USA, exploitant de l’AMM, anciennement SCHERING PLOUGH) indiqué notamment dans le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde, 303 millions d’euros en 2013. Comment prouver à l’ARS que l’association méthotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine qui s’est avérée non inférieure à l’association infliximab + méthotrexate dans plusieurs essais randomisés récents a bien été prescrite à la place de l’anti-TNF-alpha ? Les médicaments conventionnels qui peuvent permettre une économie sans perte de chance pouvant aller jusqu’à 12.000 euros par patient (voir le dossier sur ce site : ici) et par an, ne sont pas actuellement tracés dans le PMSI… N’est-il pas plus simple et sage de ne plus rembourser REMICADE® en sus des prestations d’hospitalisation dans l’indication « traitement de fond de la PR » ?

 

ALIMTA®, pemetrexed, Laboratoire LILLY (USA), 153 millions d’euros en 2013, possède 3 indications AMM, le mésothéliome pleural (cancer de l’amiante) pour lequel ce médicament apporte un progrès modéré (ASMR III) pour une population estimée de 871 patients par an (Avis de la commission de la transparence du 30/05/2005), en « 1ère et 2ème lignes de cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde » ou le progrès est nul (avis de la commission de la transparence en date du 26/11/2008) par rapport au GEMZAR® et au TAXOTÈRE®, génériqués, beaucoup moins coûteux et radiés de la liste voici plusieurs années ; La population cible estimée par la HAS dans cette indication sans progrès thérapeutique est de 17.000 patients par an… Enfin, l’amélioration du service médicale rendu est mineure dans la dernière indication obtenue en « maintenance » dans le cancer bronchique, soient 2.700 à 4.400 de plus (avis HAS du 05/05/2010). Mêmes questions, mêmes remarques que pour AVASTIN® et REMICADE®. Comment l’ARS pourra-telle s’assurer que le paclitaxel (30€ environ la séance de chimiothérapie), radié de la liste en 2006, aura été préféré à l’ALIMTA® (environ 2.000 € par séance, soit 70 fois plus onéreux pour un progrès thérapeutique nul), en nièmes lignes de traitement d’un cancer bronchique métastasé terminal, dans les quinze derniers jours de fin de vie d’un patient, si le paclitaxel n’est pas tracé dans le PMSI ?

 

 

 

 

                                                           Article 44

 

I. - Après l’article L. 162-22-7-1 du code de la sécurité sociale, il est inséré un article L. 162-22-7-2 ainsi rédigé :

« Art. L. 162-22-7-2. - Lorsqu’une spécialité pharmaceutique mentionnée à l’article L. 162-22-7 est facturée en sus d’une prestation d’hospitalisation visée au 1° de l’article L. 162-22-6, le tarif national applicable à cette prestation est minoré d’un montant forfaitaire fixé par arrêté des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale. Le montant de la minoration ne peut en aucun cas être facturé aux patients ».

 

Le montant des minorations devront encore être définis par des arrêtés à venir…

 

« La minoration s’applique aux prestations définies par arrêté, pour lesquelles la fréquence de prescription des spécialités de la liste mentionnée à l’article L. 162-22-7 est au moins égale à 25 % de l’activité afférente à ces prestations et qui représentent au moins 15 % des dépenses totales afférentes aux spécialités inscrites sur la liste précitée. »

 

Si vous avez compris quelque chose, merci de me passer un petit coup de fil pour éclairer ma lanterne…

 

II. - Les dispositions du présent article s’appliquent à compter du 1er mars 2015 ».

 

Effectivement, il faudra bien 6 mois pour mettre tout ça en musique et construire un système pertinent et équitable à défaut d’être lisible de tous !

 

 

 

Pour Conclure :

 

Une usine à gaz de plus, alors que pour faire des économies considérables sans perte de chance pour les patients, il suffirait simplement d’appliquer à la lettre la recommandation 2010-25 du Conseil de l’Hospitalisation, dont nous allons en octobre fêter le 4ème anniversaire. Ce qu’aucun ministre n’a osé faire jusqu’à présent. Il s’agit juste de radier de la liste en sus les fausses innovations dont elle regorge, pour in fine ne plus rembourser en dehors de la T2A que les seuls médicaments qui apportent un progrès majeur, important ou modeste (vraies innovations). La LFSS 2014 avait créé les conditions d’une gestion de la liste en sus « indication par indication », il ne manque plus qu’un peu de courage à la Ministre pour procéder au toilettage qui s’impose…

 

François PESTY

 

 

 

Dernière minute : Pire que tout ce que l’on pouvait imaginer. L’Assemblée nationale vient de mettre en ligne sur son site le PLFSS 2015 (ici) avec un texte explicatif un peu étoffé et surtout une estimation de l’impact d’économies prévues. Edifiant ! Mes commentaires directement sur l’article 44 à télécharger ci-dessous.

 

Cliquer sur l’image pour télécharger l’article 44 du PLFSS 2015 annoté par François PESTY

 

 

 

[1] PLFSS 2015 - Dossier de Presse ; Chapitre 6, « Améliorer l'efficience de la dépense des hôpitaux ». Accès vérifié le 08/10/2014 : ici.

[2] Ce bout de phrase, laisse augurer d’autres leviers de maîtrise des dépenses non portés par la future Loi de financement de la sécurité sociale…

[3] Pour celles et ceux qui auraient davantage de temps à consacrer aux dispositifs labyrinthiques du PLFSS 2015, ne manquer surtout pas d’examiner l’article 10, qui retoque le fameux « taux K », pour le simplifier nous dit-on… (5 pages du PLFSS 2015, 17 à 21, pour l’expliquer à nos parlementaires : ici.)

[4] « Pour une Prescription Plus Efficiente du Médicament », marque déposée de notre site web…

[5] Les progrès apportés par les nouveaux médicaments dans le traitement du cancer sont en réalité bien modestes, comparés à l’augmentation exponentielle de leur coût. Nous devrions plutôt prendre exemple sur nos voisins britanniques, bien plus exigeants que nous sur le rapport coût/efficacité des innovations thérapeutiques ! 10/06/2010 : ici.

[6] Ne vaudrait-il pas mieux tout bonnement supprimer la liste des médicaments onéreux, au moins en ce qui concerne les anticancéreux, et réintégrer ces médicaments dans le financement par l’activité (T2A) 23/07/2010 : ici.

[7] La liste des médicaments onéreux : Propositions pour réformer un système dispendieux, opaque, irrationnel et non éthique, qui profite bien plus aux firmes qu’aux patients. 18/08/2011 : ici.

[8] Gérer « indication par indication » les médicaments de la liste en sus, une solution « dans les tuyaux », médicalement justifiée, éthique et responsable pour trouver les 700 millions d’euros d’économies manquantes afin d’abaisser l’ONDAM 2012 à 2,5%. 08/11/2011 : ici.

[9] Madame la Ministre, vous ne pourrez plus ignorer comme votre prédécesseur, la recommandation 2010-25 du Conseil de l’Hospitalisation, après ces 2 rapports de l’IGAS qui pointent du doigt la mauvaise gestion de la liste des médicaments onéreux ! 27/07/2012 : ici.

[10] Quels médicaments onéreux faut-il radier en priorité de la « liste en sus » pour davantage d’efficience, d’éthique et sans perte de chance pour les patients ? 31/01/2014 : ici.

[11] Le  PLFSS : 3,2 milliards d’euros d’économies pour l’assurance-maladie, ce qu’il faut retenir. Christophe Gattuso. Le Quotidien du Médecin. 29/09/2014 (ici)

[12] Voir l’article récent suite au décès d’un patient bordelais voici quelques semaines après injection par erreur de chlorure de potassium en IVD : ici). Il faudrait pour cela commencer par exiger de l’industrie du médicament un code barres ou datamatrix présent sur chaque conditionnement primaire, ce qui a été fait il y a dix ans aux USA mais pas encore chez nous (en 2013, seulement 21% des médicaments dans nos hôpitaux disposaient d’un code barres sur leur conditionnement primaire et seuls 12% avaient un code barres lisible par un lecteur…).

 

 


 

 

 

 

 

 

31/01/2014 - Quels médicaments onéreux faut-il radier en priorité de la « liste en sus » pour davantage d’efficience, d’éthique et sans perte de chance pour les patients ?

 

Ce qu’il faut retenir :

 

- La liste des médicaments onéreux (2,6 milliards d’euros en 2012) remboursés en dehors de la tarification à l’activité (T2A), comporte de nombreuses fausses innovations,

- La mauvaise gestion de la liste a travesti le dispositif initialement prévu qui devait garantir à tous un accès à l’innovation. Une perversion qui profite davantage aux firmes pharmaceutiques qu’aux patients et usagers,

- De nouvelles règles d’inscription, non inscription et radiation de la liste ont pourtant été définies voici plus de trois ans (novembre 2010). Elles n’ont jamais été suivies à la lettre par les Ministres en charge de la Santé,

- La Loi de financement de la sécurité sociale pour 2014 ouvre enfin la possibilité d’une gestion plus efficiente et éthique du dispositif en permettant plus aisément de gérer la liste « indication par indication »,

- Un décret ou arrêté devra probablement encore définir les seules indications prises en charge par l’assurance maladie en dehors de la T2A,

- Nous proposons ci-après une liste de médicaments à radier prioritairement de la liste en sus et donc à réintégrer dans le financement « T2A »,

- Deux principes ont guidé notre choix : La performance financière de la nouvelle liste et sa contribution à l’atteinte des objectifs ambitieux de réduction de la dépense publique fixés par le Président ; Le principe d’égalité et de cohérence visant à traiter de la même manière toutes les spécialités faussement innovantes de la liste qui partagent une même indication,

- In fine, le gain économique, difficile à estimer plus précisément en l’absence d’un accès au public des données de remboursement détaillées par diagnostics principaux, reliés et associés (codage PMSI), devrait être a minima supérieur au demi-milliard d’euros…

 

Le contexte

 

Jugeriez-vous normal, particulièrement en période de crise économique, de demander aux françaises et aux français de financer sur leurs cotisations sociales et leur pouvoir d’achat, des médicaments ultra onéreux et qui n’apporteraient aucun ou très peu de progrès thérapeutique ?

 

La Loi du 23 décembre 2013 de financement de la sécurité sociale en 2014 (LFSS 2014), promulguée manu militari le lendemain même, a enfin fixé le cadre législatif tant attendu, ouvrant à la gestion « indication par indication » des médicaments onéreux remboursés à nos hôpitaux en dehors de la tarification à l’activité (T2A). Encore appelée « liste en sus » par celles et ceux qui tiennent les cordons de la bourse à l’hôpital, un raccourci pour « liste des médicaments onéreux remboursés en sus des prestations d’hospitalisation », mais pas « en sus » de nos cotisations... 

 

En effet, plus de trois ans après que le Conseil de l’Hospitalisation ait redéfini de manière moins laxiste les critères d’inscription, de non inscription et de radiation sur la liste (avis 2010-25 du consultable ici), et après que pas moins de 2 rapports IGAS1,2, dont l’un conjoint avec l’IGF2, et un rapport FHF3, se soient prononcés en faveur de l’application de ces bons principes, le Code de la Sécurité Sociale est donc modifié par la LFSS 2014 en son article L. 162-22-7 par une petite phrase qui change tout :

 

« Cette liste précise les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge des médicaments en sus des prestations d’hospitalisation mentionnées à l’article L. 162-22-6 ».

 

Mais, quels sont donc ces grands principes « refondateurs » de la gestion de la liste en sus, qui viennent enfin de trouver un cadre réglementaire ?

 

Principe N°1 : Ne doivent pas être inscrits sur la liste, les médicaments qui n’apportent pas de progrès thérapeutique ou un progrès mineur

 

Il s’agit des médicaments ayant obtenu de la commission de la transparence de la HAS une amélioration du service médical rendu de niveau V (absence de progrès) ou de niveau IV (progrès mineur). Le progrès thérapeutique étant évalué pour chacune des indications de l’AMM.

 

Principe N°2 : Pour une radiation de la liste, il faut toujours examiner la situation des médicaments ayant la même indication thérapeutique

 

Il s’agit d’être équitable et de garantir à chaque médicament de la liste une « égalité de traitement ».

 

A l’exception du principe N°1, respecté à peu de chose prêt par Marisol TOURAINE, jusqu’au 2 décembre 2013 où elle a fini par inscrire (voir l’arrêté au JO) le ZALTRAP® de SANOFI-AVENTIS (Joli cadeau de Noël pour un labo français, cocorico, auquel tout est permis ?) indiqué dans le cancer colorectal, et ce malgré une ASMR V, aucun ministre n’a appliqué les règles d’inscription et encore moins de radiation, fixées par le Conseil de l’hospitalisation, approuvées par l’IGAS, l’IGF, la FHF…

 

Que peut changer le nouveau cadre réglementaire ? Que chacun comprenne bien, la générosité de l’assurance maladie qui remboursait jusqu’ici aveuglément les pharaoniques dépenses des nombreuses fausses innovations thérapeutiques, c’est (peut être) fini...

 

Seulement peut-être, ne nous emballons pas, puisqu’il nous faudra attendre encore la publication de quelques décrets ou arrêtés d’application (ne serait-ce pour définir ces « dites » indications qui conduiront les médicaments au « sésame », sans jeu de mot avec SESAM-Vitale, et celles qui les en priveront) et avant cela d’âpres négociations (auxquelles le LEEM, syndicat des firmes pharmaceutiques, aura évidemment toute sa place, et hélas probablement bien davantage) pour rehausser les tarifs d’hospitalisation des GHS (pathologies) correspondant(e)s, afin d’atténuer l’effet dévastateur pour les finances des actionnaires et salariés des firmes concernées...

 

Mais, le Président lui-même, n’a-t-il pas été très clair sur le cap à suivre pour un grand nettoyage des dépenses publiques, l’assurance maladie devant elle aussi contribuer aux 50 milliards d’économies…

 

Cliquer sur l’image pour revoir le Président lors des vœux à la Presse, le 14 janvier 2014 (vers 20 min de l’enregistrement)

 

 

« Ce qu’il faut c’est réduire la multiplication des prescriptions, des actes médicaux redondants, des médicaments qui, en France, nous font connaitre un record de consommation », a-t-il martelé…

 

Il s’agit de s’attaquer enfin à ce que les économistes de la santé appellent « l’effet structure4 » de l’évolution des dépenses pharmaceutiques.

 

En clair, la forte propension des médecins français, en ville comme à l’hôpital, à prescrire aussi largement toutes ces nouveautés médicamenteuses, toujours plus coûteuses, toujours aussi peu et mal évaluées, le plus souvent faussement innovantes, et bien entendu massivement promues par les firmes pharmaceutiques sans qu’il y ait en en face « d’émetteur public audible5 » pour faire contrepoids.

 

A noter que déjà en 2011, un groupe de travail mixte, Académie Nationale de Médecine et Haute Autorité de Santé (HAS), à l’occasion d’une mise au point sur la prescription des molécules onéreuses en cancérologie6, pointait du doigt notre pays comme le plus gros consommateur européen de médicaments dans le Cancer :

 

- En France, 5 M€ d‘anticancéreux pour 100.000 habitants sont vendus chaque année, contre un peu moins de 4 M€ en Autriche, 3.5 M€ en Suisse, 3 M€ en Allemagne, un peu moins de 3 M€ aux Pays-Bas et un peu moins de 2 M€ au Royaume Uni,

 

- En 2007, on prescrivait en France près de 40 kg de bévacizumab (AVASTIN®, cf. infra) pour 100.000 habitants (1ère place) contre près de 28 kg en Autriche (2ème place), 18 kg aux Pays-Bas, 15 kg en Allemagne…,

 

L’historique des événements (inscriptions, radiations, modifications de tarifs) concernant les médicaments de la liste en sus est régulièrement actualisée par l’ATIH, au fil des publications au J.O., et est proposé en téléchargement sous forme d’un fichier Excel : ici (au bas de la page qui s'ouvre en cliquant sur le lien précédent)

 

La Direction de la Sécurité Sociale propose sur son site une fiche d’éclairage sur les médicaments de la liste en sus, extraite du rapport de juin 2013 de la Commission des Comptes de la Sécurité Sociale.

 

Les graphiques ci-dessous, empruntés à cette fiche, rendent bien compte de la situation actuelle.

 

Suite à une panne d’innovation, mais aussi au faible nombre des radiations de la liste, la dépense reste stable depuis 2010, à proximité des 2,5 milliards d’euros.

 

Source : Extrait du rapport de la CCSS en juin 2013

 

 

Source : Extrait du rapport de la CCSS en juin 2013

 

A noter que les radiations ont touché essentiellement des médicaments devenus moins coûteux suite à l’arrivée de génériques, et n’ont absolument pas été guidées par l’application des nouveaux principes de gestion de la liste en sus…

 

Que s’est il passé en 2013 sur la liste ? Il suffit de jeter un rapide coup d’œil à l’historique actualisé par l’ATIH, accessible : ici

 

- 18 nouvelles présentations pharmaceutiques (codes UCD) ont été inscrites en 2013, correspondant à 12 molécules différentes, mais à seulement 4 nouvelles entités thérapeutiques (brentuximab vedotin, cabazitaxel, aflibercept, pertuzumab),

 

- 32 présentations ont été radiées de la liste en sus en 2013, correspondant à 6 molécules différentes parmi lesquelles 4 étaient génériquées ou retirées du marché (topotécan, idarubicine, alemtuzumab, époetine alfa), les 2 autres étaient d’utilisation confidentielle (miglustat, dans la maladie de Gaucher) ou se sont avérées produire des effets indésirables graves sans pour autant être d’efficacité supérieure (occurrence plus fréquente de leucémies aiguës myéloïdes et de seconds cancers primitifs  observées avec le lénalidomide). Ces radiations représentaient moins de 10 M€ de dépenses en 2012, soit environ 0,4% de la liste en sus… Donc un enjeu financier microscopique !

 

Les 50 molécules onéreuses les plus coûteuses de la liste remboursée en sus en 2012

 

Cliquer sur l’image pour télécharger les classements complets par molécule (DCI) et par présentation pharmaceutique (fichier EXCEL®)

 

Travail réalisé à partir de données transmises aimablement en septembre 2012 par l’ATIH, que nous remercions.

(En rose, le topotécan, radié de la liste en 2013)

 

La stricte application des critères définis par le Conseil de l’Hospitalisation en novembre 2010, nous conduit à proposer après examen minutieux de leurs progrès thérapeutiques, la vingtaine de molécules ci-après pour une radiation prioritaire de la liste en sus.

 

Nous avons également veillé scrupuleusement à traiter de la même manière (principe d’équité) les molécules ayant une même visée thérapeutique (exemple : molécules indiquées dans la polyarthrite rhumatoïde, les cancers bronchique, colorectal et du sein, les antifongiques…).

 

Le tableau suivant classe ces molécules onéreuses à radier prioritairement dans l’ordre dégressif des montants totaux de dépenses remboursées par l’assurance maladie en 2012 :


Rang
2012

Nom / DCI

Firme

Indication AMM

ASMR - Date

Population
cible / an

Dépense
2012*

Remarques

1

AVASTIN® /
bévacizumab

ROCHE

Cancer du poumon

V - 05/2008

6.500-6.900

352 M€

Dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé ou métastasé, l’ajout d’AVASTIN® à l’association paclitaxel / carboplatine améliore moins la survie globale7 (2 mois) que les soins palliatifs précoces8 (2,7 mois). Un comble ! L’étude AVAiL dont les résultats intermédiaires avaient été examinés en 2008 par la commission de la transparence, n’a confirmé aucun bénéfice sur la survie globale9, 10, 11.

 

D’anciens médicaments de la liste, radiés en 2010 (paclitaxel), 2011 (gemcitabine), et 2012 (docetaxel), ne sont pas moins efficaces que le bévacizumab et coûtent jusqu’à 70 fois moins cher…

Cancer du sein

V - 05/2011

9.400-14.000
(Avis 12/2007)

Aucune amélioration de la survie globale9

 

Indication retirée aux USA12

Cancer du rein

IV - 09/2008

5.500

Les résultats de survie globale (critère principal) ne sont pas interprétables ; Aucune donnée de qualité de vie

Cancer du colon

IV - 03/2009

3.300

Gain de survie de 2,2 mois au prix d’effets indésirables graves plus fréquents : hémorragies (4,9% vs 0,7%) et perforations gastro-intestinales (2,1% vs 0%)

Cancer de l’ovaire

IV - 12/2012

3.460

Pas d’amélioration de la survie globale ; Pas d’évaluation de la qualité de vie ; Evénements indésirables plus fréquents (hémorragies, perforation gastro-intestinale, HTA)

2

REMICADE® / infliximab

MSD

Polyarthrite rhumatoïde

II - 04/2006

10.000-26.000

274 M€

A la lumière de 5 publications récentes, relatives aux résultats de 4 études ayant démontré avec un bon niveau de preuve la non-infériorité à l’infliximab d’une part et d’autre part à l’étanercept, tous deux associés au méthotrexate, d’une triple association de médicaments conventionnels : méthotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine, tant en termes d’efficacité clinique sur le contrôle de la maladie13-15, qu’en termes de perte de journées travaillées16 et de pension d’invalidité, ou l’absence de justification à ajouter de l’infliximab pendant les 6 premiers mois (versus placebo) à la triple association conventionnelle17 (92% de rémission après 2 ans selon le DAS28 dans les 2 bras de l’étude et différence d’évolution radiologique sans signification clinique), les mesures suivantes sont à prendre : 
- L’ASMR des anti-TNF-alpha (infliximab, mais aussi les 4 autres aujourd’hui commercialisés en France : étanercept, adalimumab, certolizumab et golimumab) doit être rétrogradée de II (important) à V (absence de progrès), le comparateur pertinent à prendre en considération étant désormais l’association triple et non pas le méthotrexate seul, lequel n’est efficace que chez 28% des patients ;

- L’indication AMM doit être modifiée. Les anti-TNF-alpha ne devant être utilisés qu’après échec d’un traitement par triple association ;

- La différence de coût de traitement entre les deux stratégies s’élève à 12.000 par patient et par an !

- La polyarthrite rhumatoïde pourrait représenter environ 20-25% des indications de l’infliximab (selon une étude menée par l’OMEDIT Haute-Normandie en 2008 sur les 3 principaux anti-TNF-alpha) ;

3

HERCEPTIN® / trastuzumab

ROCHE

Cancer gastrique

IV - 02/2011

500-800

265 M€

Gain de survie globale de 2,7 mois, probablement surestimé suite à l’arrêt prématuré de l’étude

Cancer du sein  néo-adjuvant

ND - 01/2013

700-1.700

Pas d’impact sur la survie globale

4

MABTHÉRA® / rituximab

ROCHE

Polyarthrite rhumatoïde

II - 12/2006

3.500-8.000

241 M€

L’indication AMM concerne des patients en échec d’au moins un anti-TNF-alpha (rituximab est un médicament de 3ème intention dans la polyarthrite rhumatoïde). Or, dans un essai randomisé en double aveugle15, publié en juin 2013, la triple association de médicaments conventionnels déjà mentionnée pour REMICADE®, n’est pas inférieure à l’étanercept (ENBREL®). L’amélioration clinique observée chez les patients basculés sous trithérapie après un échec du traitement par étanercept au bout de 24 semaines est comparable à celle obtenue chez les patients placés sous biothérapie après échec de l’association triple dans les mêmes délais (p<0,001 dans les deux cas) et sans différence significative entre les deux groupes (p=0,08).  Par conséquent, les chances d’obtenir une rémission avec la trithérapie après échec d’un anti-TNF-alpha sont réelles. En l’absence d’étude ayant comparé après échec d’un anti-TNF-alpha, le rituximab à la triple association, il devient impératif de réévaluer le niveau d’ASMR du rituximab, mais aussi de 2 autres biothérapies figurant sur la liste en sus (ROACTEMRA®, tocilizumab et ORENCIA®, abatacept).

6

ALIMTA® / pémetrexed

LILLY

Cancer bronchique

V - 11/2008

17.000

149 M€

Pas d’avantage clinique démontré par rapport à la gemcitabine dans son indication : « cancer bronchique non à petites cellules, si l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde » ;

 
Au Royaume Uni, le NICE déconseille l’utilisation du pémétrexed dans cette indication (« Do not do recommendations »)

A noter que dans le CBNPC avancé ou métastasé, les soins palliatifs précoces améliorent de 2,7 mois la survie globale8, un résultat supérieur aux soins habituels, dont la chimiothérapie…

 

D’anciens médicaments de la liste, radiés en 2010 (paclitaxel), 2011 (gemcitabine), et 2012 (docetaxel), ne sont pas moins efficaces que le bévacizumab et coûtent jusqu’à 70 fois moins cher…

 

7

ERBITUX® / cétuximab

MERCK KgaA

Cancer colorectal

IV - 05/2009
V - 05/2009

7.400-12.300

123 M€

Progrès thérapeutique mineur en monothérapie par rapport au traitement symptomatique seul dans certaines formes de cancer colorectal après échec d’un traitement à base d’oxaliplatine ou d’irinotécan

 

En première ou seconde ligne, ERBITUX associé à une chimiothérapie standard n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (niveau V) par rapport à une prise en charge habituelle.

 

9

VELCADE® / bortézomib

JANSSEN CILAG

Myélome multiple

IV - 03/2007
V - 04/2006

 

1.900

83 M€

Amélioration nulle (2006), puis mineure (2007) par rapport à la dexaméthasone dans le cadre du traitement du myélome multiple en deuxième ligne (une seule étude clinique18)

12

CANCIDAS® / caspofungine

MSD

Infections fongiques

IV - 02/2005

 

 

 

 

 

 

? - 07/2003

2.000-2.500

61 M€

Cancidas apporte une amélioration du service médical rendu mineure de niveau IV en termes de tolérance par rapport à Ambisome® dans le traitement empirique des infections fongiques présumées (notamment à Candida ou Aspergillus) chez les patients adultes neutropéniques fébriles à haut risque d’insuffisance rénale

La commission regrette en particulier de ne pas disposer de données permettant de situer la caspofungine par rapport au voriconazole

14

ROACTEMRA® / tocilizumab

ROCHE

Polyarthrite rhumatoïde

IV - 12/2013
V - 09/2009

II - 09/2009

 

6.000-8.000
16.000-20.000
5.000-7.000

35 M€

idem que REMICADE® + Plan de gestion de risques (ici) avec de nombreux et sérieux motifs

15

VECTIBIX® / panitumumab

AMGEN

Cancer colorectal

V - 10/2012

11.700-14.100

32 M€

En l’absence d’étude comparative versus ERBITUX®, VECTIBIX® n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR inexistante, V) dans la prise en charge du cancer colorectal métastatique avec gène KRAS non muté

 

Après délibération, le collège de la Haute Autorité de santé, en sa séance du 4 décembre 2013, a constaté l'impact significatif du produit VECTIBIX 20mg/ml sur les dépenses de l'assurance maladie. En conséquence, la Commission d'évaluation économique et de santé publique procédera à l'évaluation médico-économique de ce produit.

 

Fait partie des 68 médicaments que la revue médicale indépendante Prescrire recommande d’écarter en raison d’une balance bénéfice risque jugée défavorable19

17

ORENCIA® / abatacept

BMS

Polyarthrite rhumatoïde

V - 12/2013
V - 03/2012
II - 07/2007



 

6.000-8.000
ND

27 M€

idem que REMICADE® + Plan de gestion de risques (ici) avec de nombreux et sérieux motifs

22

AMBISOME® & ABELCET® / amphotéricine B

GILEAD SCIENCES

Infections fongiques

II - 04/2001

?

22 M€

Pas de réévaluation de l’ASMR depuis 2001 et la commercialisation ultérieure de la caspofungine et du vériconazole, lesquels ont obtenu une ASMR IV par rapport à AMBISOME®

 

Pas de population cible définie dans l’indication commune avec les 2 autres antifongiques

30

MYOCET® /

ELAN

Cancer du sein

V - 09/2001

?

10 M€

Par rapport à l’épirubicine (FARMORUBICINE®), MYOCET® n’apporte pas de progrès (ASMR V).

Pas de réévaluation de l’ASMR depuis 2001…

32

VFEND® / vériconazole

PFIZER

Infections fongiques

IV - 11/2006

I - 09/2002

1.500-2.200

10 M€

VFEND® apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) en termes de tolérance par rapport à la FUNGIZONE® suivie du fluconazole dans le traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques, pour les souches Candida résistantes au TRIFLUCAN®.

 

Pas de réévaluation de l’ASMR depuis 2002 et la commercialisation ultérieure de la caspofungine

39

HALAVEN® / éribuline

EISAI

Cancer du sein

IV - 07/2011

7.400

8 M€

Progrès thérapeutique mineur dans le cancer du sein au stade avancé en troisième ligne de chimiothérapie chez des patientes prétraitées par une anthracycline ou un taxane

46

HUMIRA® / adalimumab

ABBVIE

Polyarthrite rhumatoïde

II - 11/2005
II - 09/2004

10.000-26.000*

4 M€**

idem que REMICADE® ; A noter que dans l’essai PREMIER20, mené chez des patients naïfs de méthotrexate, l’adalimumab seul est moins efficace cliniquement que le méthotrexate seul…

60

TOMUDEX® / raltitrexed

HOSPIRA

Cancer colorectal

Néant

?

1,6 M€

Pas d’avis de la commission de la transparence

Extrait de l’AMM : « L'efficacité et le profil de sécurité de raltitrexed ont été établis dans le traitement des cancers colorectaux métastasiques au cours de 4 études cliniques dont 3 études comparant raltitrexed à différents protocoles associant fluorouracile et acide folinique. Ces études ont montré que les taux de réponse obtenus avec le raltitrexed sont comparables à ceux observés avec les associations fluorouracile-acide folinique.

Le raltitrexed s'est révélé inférieur aux comparateurs :

- en terme de survie globale dans une étude

- en terme de survie sans progression dans 2 études ».

nc

CAELYX® / doxorubicine

JANSSEN CILAG

Cancer du sein

III - 12/2003

4.000-6.000

1,2 M€

Progrès modérée par rapport aux autres présentations non pégylées de doxorubicine, en lien avec une moindre cardiotoxicité. Cependant, les arrêts de traitements pour effet secondaire sont plus fréquents (22% versus 9%).
Faut-il donc maintenir cette indication sur la liste en sus ? La question mérite d’être posée.

78

CIMZIA® / certolizumab

UCB

Polyarthrite rhumatoïde

V - 12/2013
V - 03/2010

16.000-20.000

0,4 M€

idem que REMICADE® + « Pas d’avantage clinique démontré par rapport aux autres anti-TNFα » + Plan de gestion de risques (ici) avec de nombreux et sérieux motifs

82

ENBREL® / étanercept

PFIZER

Polyarthrite rhumatoïde

II - 03/2005

10.500-26.000*

0,3 M€**

idem que REMICADE®

99

SIMPONI® / golimumab

MSD

Polyarthrite rhumatoïde

V - 02/2012

16.000-20.000

0,04 M€

idem que REMICADE® + « Pas d’avantage clinique démontré par rapport aux autres anti-TNFα »

(*) Seules sont mentionnés ici les montants totaux remboursés en 2012 pour chaque molécule. L’estimation précise des montants correspondants aux indications proposées à la radiation de la liste en sus, nécessiterait de disposer de la ventilation par diagnostic principal, associé et relié. Données qui ne sont pas pour l’instant accessibles au public.
(**) HUMIRA® et ENBREL®, contrairement aux autres anti-TNF-alpha, ne sont pas réservés à l’hôpital et sont beaucoup plus utilisés en médecine ambulatoire (HAD) qu’à l’hôpital. Leurs montants remboursés en ville en 2012 ont été respectivement de 257 M€ et 200 M€ (source CNAMTS : données MEDIC’AM).

 

 

Nos recommandations de radiations, partielles ou totales, explicitées et argumentées pour les dix premières molécules du tableau*** :

 

1. AVASTIN®, bévacizumab, Laboratoires Roche. Médicament le plus coûteux de la liste avec 352 millions d’euros de dépenses généreusement remboursées par l’assurance maladie en 2012, alors que le progrès thérapeutique qu’il apporte est mineur ou nul dans ses 5 indications AMM, et qu’il n’entre actuellement dans aucun PTT (protocole thérapeutique temporaire) (ici). AVASTIN® doit quitter la liste. D’anciens médicaments de la liste, radiés en 2010 (paclitaxel, oxaliplatine, vinorelbine), 2011 (gemcitabine, irinotécan), et 2012 (docetaxel), ne sont pas moins efficaces que le bévacizumab et coûtent jusqu’à 70 fois moins cher…L’an passé, AVASTIN® était le seul « produit traceur » rendu obligatoire par la circulaire ministérielle de cadrage annuel pour la régulation des dépenses de médicaments onéreux (31 janvier 2013). En particulier, les agences régionales de santé devaient sensibiliser les établissements de santé à limiter sa prescription dans le cancer du sein métastatique compte-tenu du SMR faible et de l’ASMR nulle et de privilégier pour cette indication l’utilisation de médicaments inclus dans les tarifs des GHS…  AVASTIN® a reçu en novembre 2013 la suprême distinction de « médicament du mois » de la part de l’hebdomadaire Le Point, « dangereux, inutile, et coûteux ». Un collectif de 73 médecins et chirurgiens cancérologues a alors réagi avec véhémence21. Mais, nous sommes entrain de collecter sur le site « Sunshine Act » du Conseil National de l’Ordre des Médecins les informations concernant les rémunérations et avantages en nature perçus par ces « leaders » (dealers) d’opinion, et qui se chiffrent en dizaines de milliers d’euros… Un fichier récapitulatif et téléchargeable sera prochainement publié (ici). Il faudra qu’un jour les établissements hospitaliers comprennent bien qu’il va de leur intérêt et de celui de la collectivité de financer la prise en charge de leurs « pontes » dans les congrès, plutôt que de laisser cette responsabilité aux firmes, ce qui conduit immanquablement à ce type de dérives de prescription de médicaments tous aussi inutiles que coûteux.

 

2. REMICADE®, infliximab, Laboratoires MSD (anciennement Schering Plough). Ce médicament doit être radié de la liste dans son indication « Polyarthrite rhumatoïde », et maintenu pour les autres indications. En effet, l’ensemble de la stratégie de prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde doit être revue en profondeur suite à l’efficacité non inférieure aux anti-TNF-alpha (infliximab, étanercept) d’une association de 3 DMARDs conventionnels (méthotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine), beaucoup moins coûteuse (jusqu’à 12.000 € de moins par patient et par an),  démontrée avec un excellent niveau de preuve par 3 équipes distinctes (américaine, suédoise et finlandaise) dans 4 études différentes aux résultats convergents et ayant fait l’objet de 5 publications en 2012 et 201313,17. Ainsi, l’ASMR de niveau II (progrès important) accordée généreusement aux biothérapies (anti-TNF-alpha et autres) de la liste en sus, sur la base d’études s’étant contentées de comparer l’association biothérapie + méthotrexate au méthotrexate seul, lequel s’avère ne pas être le meilleure comparateur (et ceci était au demeurant connu depuis fort longtemps, lire le dossier complet proposé sur notre site : ici) est très largement usurpée. La trithérapie conventionnelle doit donc devenir le traitement de seconde intention après échec constatée à la 12ème semaine de méthotrexate en monothérapie, le recours aux biothérapies ne devant s’envisager qu’après échec de la trithérapie (donc en 3ème intention pour les anti-TNF-alpha et en 4ème intention pour les autres biothérapies). Outre l’infliximab, seraient par la même occasion concernées pour une radiation toutes les autres biothérapies de la liste dans leur indication « polyarthrite rhumatoïde ». A savoir, les 4 autres anti-TNF-alpha (ENBREL®, étanercept, PFIZER ; HUMIRA®, adalimumab, ABBVIE ; CIMZIA®, certolizumab, UCB PHARMA ; SIMPONI®, golimumab, MSD France), et les 3 autres biothérapies (MABTHÉRA®, rituximab, Laboratoires ROCHE ; ORENCIA®, abatacept, BRISTOL MYERS SQUIBB ; ROACTEMRA®, tocilizumab, Laboratoires ROCHE). A noter qu’une revue générale et méta-analyse de 26 essais cliniques randomisés portant sur les anti-TNF-alpha dans la polyarthrite rhumatoïde, publiée dans PLOS MEDECINE en janvier 201222, ne retrouve aucune différence d’efficacité clinique entre les 5 molécules d’anti-TNF-alpha actuellement commercialisées en France. La tolérance semble meilleure avec l’étanercept. La circulaire ministérielle sus-mentionnée du 31 janvier 2013 insistait déjà sur la nécessité de veiller au respect de l’utilisation des anti-TNF-alpha en deuxième intention après les traitements de fond.  Soulignons que ces médicaments sont loin d’être anodins, mais au contraire, sont responsables d’effets indésirables parfois gravissimes. Chez l’enfant (en dessous de 18 ans), l’Institut américain pour une utilisation sécurisée des médicaments (ISMP, Institute for Safe Medication Practices) dans sa dernière alerte trimestrielle (QuarterWatch®, janvier 2014), pointe à la première place le REMICADE® parmi les 15 médicaments responsables des événements indésirables les plus sérieux rapportés à la FDA (agence américaine du médicament) sur la période de 5 années entre 2008 et 2012.  Dans son précédent rapport trimestriel (QuarterWatch®, octobre 2013), l’ISMP avait déjà souligné le grand nombre d’infections sévères (chez 3.324 adultes et enfants) déclarées à la FDA en 2012 pour les 3 principaux anti-TNF-alpha, dont REMICADE®, mais aussi des cancers de la peau et des démyélinisations (observées également dans la sclérose en plaque).

 

 

3. HERCEPTIN®, trastuzumab, Laboratoires Roche. Ce médicament apporte un progrès réel dans certains cancers du sein, ce qui justifie pleinement son maintien sur la liste pour ces seules indications. En revanche, et même si cela ne représente qu’une part limitée de son usage, il ne doit plus être remboursé en sus des prestations d’hospitalisation lorsqu’il est prescrit dans l’adénocarcinome de l’estomac ou comme adjuvant après une chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer du sein.

 

4. MABTHÉRA®, rituximab, Laboratoire ROCHE. Ce médicament apporte un progrès incontestable dans la leucémie lymphoïde chronique. Par contre, dans la polyarthrite rhumatoïde, pour les raisons déjà exposées (Cf. infra, REMICADE®), il doit être radié.

 

5. ALIMTA®, pémétrexed, LILLY. Seul le progrès important apporté par cette molécule onéreuse dans le mésothéliome pleural malin non résécable, justifie son maintien sur la liste en sus pour une population cible de 600 patients. En revanche, dans le cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, si l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde, pour une population cible de 16.000 patients, ALIMTA® n’apporte aucun progrès en 1ère ligne associé au cisplatine par rapport à la gemcitabine (GEMZAR® et ses génériques), pas plus qu’en 2ème ligne en monothérapie par rapport au docétaxel (TAXOTÈRE® et génériques). Au Royaume Uni, le NICE recommande de ne pas l’utiliser dans cette indication (« Do not do recommendations »). Le problème étant que ce médicament est extrêmement onéreux (2.188 € par séance de chimiothérapie) et que les autres anticancéreux auxquels il a été comparé directement dans des essais de non infériorité, gemcitabine et docétaxel, et avant cela le paclitaxel auquel la gemcitabine n’est pas inférieure, ont tous les trois été radiés de la liste en sus alors qu’ils coûtent beaucoup moins cher (La séance de chimiothérapie avec paclitaxel est par exemple 70 fois moins coûteuse pour une efficacité  a priori comparable…). Ainsi, lorsque qu’ALIMTA® est actuellement prescrit dans le cancer bronchique, il ne coûte rien à l’hôpital, mais très cher à la collectivité (l’assurance maladie remboursant près de 2.200 €). Alors que si du paclitaxel est utilisé pour le modique coût de séance d’une trentaine d’euros, l’hôpital devra financer l’achat de ce médicament par une partie du tarif facturé. Cet exemple illustre bien à quel point ce système restera « dispendieux, opaque, irrationnel et non éthique, profitant bien plus aux firmes qu’aux patients » tant que les principes de gestion de la liste définis en novembre 2010 par le Conseil de l’hospitalisation ne seront pas « appliqués à la lettre ».

 

6. ERBITUX®, cétuximab, MERCK KGaA. Ce médicament apporte un progrès notable dans la prise en charge des cancers « têtes et cou ». En revanche, dans le cancer colorectal, les progrès nul ou mineur ne justifient en rien sa prise en charge en dehors de la T2A, alors que ses comparateurs génériqués et beaucoup moins coûteux, oxaliplatine et irinotécan ont été radiés depuis 4 et 3 ans respectivement…

 

7. VELCADE®, bortézomib, Laboratoires JANSSEN CILAG. Si l’on applique les critères du Conseil de l’hospitalisation, la seule indication justifiant sa présence sur la liste en sus est son utilisation en association au melphalan et à la prednisone qui apporte un progrès modéré (ASMR de niveau III) en termes d’efficacité par rapport à l’association melphalan et prednisone seule dans le traitement de première intention des patients atteints de myélome multiple non éligibles à une chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe de moelle osseuse, pour une population cible de 2.600 à 2.800 patients par an (avis de la commission de la transparence du 10 juin 2009 (ici).

 

8. CANCIDAS®, caspofungine, Laboratoires MSD. Vu le peu d’études comparatives directes entre les 4 antifongiques présents sur la liste en sus, le vériconazole, la caspofungine, et l’amphotéricine B liposomale (respectivement, VFEND®, CANCIDAS®, AMBISOME®/ABELCET®), et l’absence totale entre VFEND® et CANCIDAS®, il n’est pas possible de juger leur progrès thérapeutique dans leur indication principale « traitement empirique des infections fongiques présumées (candidoses et aspergilloses). Le mieux est encore de les radier de la liste. Seule les indications pédiatriques du CANCIDAS® ayant reçu une ASMR III (progrès modeste) seraient maintenues sur la liste, et concernent une population cible estimée par la HAS entre 500 à 1.100 enfants par an.

 

9. ROACTEMRA®, tocilizumab, Laboratoires ROCHE. Cette spécialité à obtenu récemment (12/2013)  une ASMR de niveau IV (progrès mineure) par rapport à HUMIRA®, adalimumab, tous deux utilisés en monothérapie après échec ou suite à une intolérance au méthotrexate seul, sur la base des résultats de l’essai ADACTA23.

 

10. VECTIBIX®, panitumumab, Laboratoires AMGEN. Cette molécule n’apporte selon la commission de la transparence aucun progrès dans le traitement du cancer colorectal et plombe les comptes de la Sécurité Sociale. La revue Prescrire dans son numéro de février 201419, recommande d’écarter ce médicament. Il doit quitter la liste en sus et réintégrer les GHS…

 

(***) Pour les autres molécules proposées à la radiation, se référer à l'argumentaire présenté dans le tableau précédent.

 

 

En conclusion :

 

 

Va-t-on enfin vers un dénouement heureux dans la gestion calamiteuse depuis son origine de la liste des médicaments onéreux remboursés en dehors des prestations d’hospitalisation ?

 

Nous sommes dans la bonne direction, mais ce n’est pas encore gagné. A moins que l’équipe aux affaires ne planche déjà sur les pistes que nous proposons…

 

François PESTY

 

 

ANNEXES

 

Coûts de traitement, quelques exemples instructifs :

 

AVASTIN®. Dans le cancer bronchique, la posologie varie de 7,5 à 15 mg/kg en espaçant les séances toutes les 3 semaines. Les prix TTC depuis le 01/10/2013 sont de 1.044,96 € pour AVASTIN 25MG/ML PERF FL 16ML et de 283,97 € pour AVASTIN 25MG/ML PERF FL 4ML. Au total, pour un patient de 60 kg, le coût de l’AVASTIN® lors d’une séance de chimiothérapie sera compris entre 1.328,93 € et 2373,89 €…

 

REMICADE®. Le prix d’un flacon de REMICADE® 100mg est de 492,806 € TTC depuis le 01/06/2011. Le coût annuel de traitement pour un sujet de 70 kg varie en fonction des différentes posologies :

En cas de réponse : 3mg/kg >> 210 mg arrondis à 200 mg = 2 flacons les semaines 1, 3, 7, 15, 23, 31, 39, 47 = 16 flacons = 7.885 € TTC ;En cas de non réponse, 2 schémas : 4,5 à 7,5mg/kg toutes les 8 semaines >>> 315 à 525 mg, soient 3 à 5 flacons toutes les 8 semaines = 20 à 33 flacons = 9.856 à16.263 € TTC ;3mg/kg toutes les 4 semaines >>> 210 mg, soient 2 flacons toutes les 4 semaines = 26 flacons = 12.813 € TTC

 

HERCEPTIN®. Dans le cancer du sein ou de l’estomac, la posologie initiale est de 8mg/kg/administration et la posologie d’entretien de 6mg/kg/administration toutes les 3 semaines. Il existe aussi pour le cancer du sein un schéma posologique hebdomadaire avec 4mg/kg en initiation de traitement et 2mg/kg en entretien. Le prix d’un flacon de poudre injectable pour perfusion HERCEPTIN® 150mg est de 548,14 € TTC. Le coût d’une séance de chimiothérapie est donc compris entre 548,14 € (2mg/kg en entretien avec le schéma hebdomadaire) et 2.192,56 € (avec 8mg/kg de posologie initiale).

 

MABTHÉRA®. Le prix d’un flacon de 500 mg est de 1.346, 035 € TTC; Posologie usuelle : 1.000 mg à deux semaines d’intervalle + éventuel nouveau cycle à la 24ème semaine >>> 2 x 2 flacons = 5.384 € TTC (hors prémédications qui doivent être systématiques : corticoïdes + analgésique/antipyrétique (ex : paracétamol) + antihistaminique (ex : diphénhydramine) ;

 

ALIMTA®. La posologie est de 500 mg / m2 / administration toutes les 3 semaines. Le prix d’un flacon de 500 mg est de 1.094,10 € TTC. Pour 1,9 m2, le coût d’une séance de chimiothérapie est donc de 2.188 €. 

 

ERBITUX®. Posologie : 250 mg/m2/admin (entretien) et 400 mg/m2/admin (attaque). Soit pour un sujet de 1,9 m2 : 475 à 760 mg. Les prix pour un flacon de 500 mg ou de 100 mg sont respectivement de 904,54 € TTC et 180,91 € TTC depuis août 2013. Soit un coût par chimiothérapie compris entre 904,54 € et 1.447,27 €.

 

VELCADE®. Posologie : 1,3 mg/m2/administration, 2 fois par semaine. Pour 1,9 m2 : 2,5 mg. Prix du flacon à 1 mg = 304,90 € TTC depuis juin 2013 ; Flacon à 3,5 mg = 1.065,77 €. Coût pour une séance de chimiothérapie : 914,70 €.

 

 

Références bibliographiques

 

 

[1] «Evaluation du dispositif de financement des médicaments en sus des prestations d’hospitalisation dans les établissements de santé », Rapport IGAS, Dr  et Dr Aquilino MORELLE, 04/2012

Gilles DUHAMEL

[2] « Propositions pour la maîtrise de l’ONDAM 2013-2017», Rapport IGAS/IGF, Vincent LIDSKY, Dominique GIORGI, et al. 07/2012

[3] « Evaluation de la T2A » Rapport FHF, Pr Jean-Yves FAGON et al., 06/2013

[4] Voir le Points de Repère N°41, « Une stabilité des dépenses du médicament de ville », Vincent REDURON, CNAMTS, 06/2011 (Voir le tableau 1, page 2 ; Le chapitre « Un effet structure qui perdure à un niveau élevé » page 4 ; La définition donnée page 5)

[5] Relire l’excellent Rapport IGAS 2007, Pierre-Louis BRAS, Pierre RICORDEAU, et al., consacré à « l’information des médecins généralistes sur le médicament » qui employait cet adjectif

[6] Mise au point sur la prescription des molécules onéreuses en cancérologie - Groupe de travail mixte : Académie Nationale de Médecine - Haute Autorité de Santé - 15/03/2011

[7] Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bévacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer. Sandler A et al.,  N Engl J Med 2006;355:2542-50. Téléchargeable gratuitement ici.

[8] Early Palliative Care for Patients with Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. Jennifer S. Temel et al., N Engl J Med 2010;363:733-42. Téléchargeable gratuitement ici.

[9] Addition of Bevacizumab to Chemotherapy for Treatment of Solid Tumors: Similar Results but Different Conclusions. Alberto Ocaña et al., Journal of Clinical Oncology 2011;29:254-256. Téléchargeable gratuitement ici.

[10] Phase III Trial of Cisplatin Plus Gemcitabine With Either Placebo or Bevacizumab As First-Line Therapy for Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer: AVAiL. Martin Reck et al., J Clin Oncol 27:1227-1234. Téléchargeable gratuitement ici.

[11] Overall survival with cisplatin–gemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: results from a randomised phase III trial (AVAiL). Martin Reck et al., Annals of Oncology 2010 ; 21:1804–1809. Téléchargeable gratuitement ici.

[12] La FDA a retiré à l’AVASTIN® son indication dans le cancer du sein le 18/11/2011 : ici.

[13] Conventional combination treatment versus biological treatment in methotrexate-refractory early rheumatoid arthritis: 2 year follow-up of the randomised, non-blinded, parallel-group Swefot trial. R Van Vollenhoven et al. Lancet 2012;379:1712-20: http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2812%2960027-0/fulltext#article_upsell 

[14] A Randomized Comparative Effectiveness Study of Oral Triple Therapy Versus Etanercept Plus Methotrexate in Early Aggressive Rheumatoid Arthritis - The Treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial (TEAR Trial).  L. Moreland et al.  ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 64, No. 9, September 2012, pp 2824–2835 DOI 10.1002/art.34498: http://211.144.68.84:9998/91keshi/Public/File/2/64-9/pdf/34498_ftp.pdf (accès libre)

[15] Therapies for Active Rheumatoid Arthritis after Methotrexate Failure. James R. O’Dell et al. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1303006 (publié « online » le 11 juin 2013)

[16] Biological vs Conventional Combination Treatment and Work Loss in Early Rheumatoid Arthritis - A Randomized Trial. Jonas K. Eriksson et al. JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2013.7801 Published online July 1, 2013.

[17] Infliximab for 6 months added on combination therapy in early rheumatoid arthritis: 2-year results from an investigator-initiated, randomised, double-blind, placebo-controlled study (the NEO-RACo Study). Marjatta Leirisalo-Repo et al., Ann Rheum Dis 2013;72:851–857. Téléchargeable gratuitement ici.

[18] Bortezomib or High-Dose Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. Paul G. Richardson et al., N Engl J Med 2005;352:2487-98. Libre accès : ici.

[19] Pour mieux soigner, des médicaments à écarter : bilan 2014. Prescrire, février 2014, (34) ;364:137-43 (en accès libre ici)

[20] The PREMIER Study - A Multicenter, Randomized, Double-Blind Clinical Trial of Combination Therapy With Adalimumab Plus Methotrexate Versus Methotrexate Alone or Adalimumab Alone in Patients With Early, Aggressive Rheumatoid Arthritis Who Had Not Had Previous Methotrexate Treatment. Ferdinand C. Breedveld et al., ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37. Accès libre ici

[21] Le Point/Avastin : “Les cons, ça ose tout. C’est même à ça qu’on les reconnait” sur le blog « DOCBUZZ ».

[22] Systematic Review and Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of Existing TNF Blocking Agents in Treatment of Rheumatoid Arthritis. Kalle J. Aaltonen et al., PLoS ONE 2012 (accès libre : ici)

[23] Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Cem Gabay et al., Lancet 2013, 381:1541-50 (accès libre à l’abstract : ici)