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François PESTY
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Actualités - Dernières nouvelles - 2014 à 2017           
 
                                                          Index des actualités

 

 

 

 

 


 

27/12/2016 - Révélation à la HAS - L’unique rhumatologue de la Commission de la Transparence (CT), et aussi probable leader du groupe de travail « Evaluation médico-économique des biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde » de la Commission d’évaluation économique et de santé publique (CEESP), pourrait avoir dissimulé ses liens d’intérêts avec les firmes qui commercialisent les biothérapies indiquées dans le traitement de cette maladie ou avoir jugé qu’il n’était pas important de les déclarer !

 

 

Ce texte constitue un addendum imprévu à « Alibabamumab et les 340 rhumatologues » (ici). Son auteur ayant poussé un peu plus loin sa curiosité, tellement indigné de constater que les patients ne bénéficient toujours pas chez nous de la meilleure option thérapeutique dans la polyarthrite rhumatoïde, et qu’à défaut, ils soient ainsi trop souvent exposés inutilement et dispendieusement à des biothérapies dangereuses et bien plus onéreuses (ici). Le troisième volet de la trilogie, « La caverne d’Ali Baba », attendra encore un peu pour être publié…

 

La Commission de la Transparence de la HAS comporte un Président, 21 membres titulaires et 7 membres suppléants. Voici sa composition en date du 25/12/2016 :

 

 

 

Le Dr Aymeric BINARD, rhumatologue, a rempli successivement 5 déclarations publiques d’intérêts (DPI) à la HAS, en tant qu’expert et membre permanent de la Commission de la Transparence, les 07/03/2014, 12/04/2015, 07/05/2015, 30/10/2015, et 30/08/2016. Dans sa dernière DPI, il déclare être également membre du groupe de travail « Evaluation médico-économique des biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde ». Ce qui veut dire qu’il travaille aussi pour la Commission d’évaluation économique et de santé publique (CEESP), un dossier dont nous avions déjà souligné le manque de transparence la semaine dernière (ici).

 

A partir de mai 2015, il déclare dans ses 3 dernières DPI qu’il a participé en mars 2013 à une enquête d’opinion et de pratique concernant la rhumatologie réalisée par ICOMED, entreprise de sondages et d’études de marché. Ce qu’il aurait pu déclarer dès sa première DPI de mars 2014. Mais, il ne déclare rien d’autre.

 

 

 

 

Or, une simple recherche dans la base de données ministérielle Transparence santé, permet de retrouver 8 avantages
perçus par le rhumatologue brestois entre mars 2013 et mai 2015 :

 

 

 

 

Au total, une prise en charge dans un congrès par le laboratoire ROCHE, pour un montant de 873 euros, et 4 invitations au restaurant avec les laboratoires ABBVIE, BRISTOL MYERS-SQUIBB et CHUGAÏ PHARMA FRANCE pour 206 euros, qui n’ont pas été consignées dans les DPI du Dr BINARD ;

 

Dans l’ordre chronologique des avantages perçus, ABBVIE commercialise HUMIRA®, adalimumab, leader des anti-TNF-alpha indiqués dans la polyarthrite rhumatoïde (450 millions d’euros de dépenses en ville et à l’hôpital en 2015). Le laboratoire ROCHE, commercialise MABTHERA®, rituximab, et ROACTEMRA®, tocilizumab. Deux biothérapies non anti-TNF-alpha. CHUGAÏ PHARMA FRANCE a un partenariat de co-promotion avec ROCHE pour le tocilizumab. Enfin, BMS commercialise ORENCIA®, abatacept, 3ème biothérapie non-anti-TNF-alpha indiquée dans la PR.

 

Une convention a également été signée par le rhumatologue avec le laboratoire ROCHE :

 

 

Le formulaire de DPI de la HAS ne spécifie pas explicitement que les invitations au restaurant (« repas ») ou les invitations à un congrès médical soient à déclarer obligatoirement. Seule la dernière rubrique « 6. Autres liens d’intérêts que vous considérez devoir porter à la connaissance de la HAS » permet au déclarant s’il le juge nécessaire de reporter ce type d’avantage ou de convention.

 

La HAS s’est dotée depuis 2006 d’un Comité déontologie et indépendance de l’expertise qui a notamment édité un « Guide des déclarations d’intérêts et de gestion des conflits d’intérêts » actualisé en juillet 2013. Ce guide semble considérer que l’invitation à un congrès ne constitue un lien d’intérêts majeur que lorsque l’invité y est intervenu.

 

Cependant, ce même comité constitué de personnalités extérieures à la HAS a rendu le 5 novembre 2014 un avis sur sollicitation du Président de la HAS, à l’époque le Pr Jean-Luc HAROUSSEAU, portant précisément sur l’appréciation d’un lien d’intérêts consistant en la participation à un congrès médical (ici). Le comité a considéré que :

 

« Toute invitation par un industriel à un congrès révèle l’intérêt que porte cet industriel à la personne invitée et est, de ce fait, susceptible d’être perçue comme ayant des contreparties. En conséquence, une invitation à un congrès par un industriel doit, par principe, être considérée comme créant un lien d’intérêt majeur, qu’il y ait ou non intervention de la part de la personne invitée et, a fortiori, en cas d’intervention, quel que soit le sujet de l’intervention. Il serait approprié que les experts déclarent les invitations aux congrès dont ils ont bénéficié, parmi les autres intérêts, quand bien même ils n’y auraient fait aucun exposé, et alors même que le formulaire des déclarations d’intérêts ne l’impose pas. Une modification de l’arrêté fixant le formulaire de déclaration d’intérêts serait souhaitable sur ce point ».

 

La HAS n’a manifestement pas suivi pour le moment cet avis de son comité !

 

S’agissant des « repas », « déjeuner », « dîner », « invitation au restaurant », tous ces mots sont absents du guide et la HAS ne semble pas se soucier de ce qui pourtant est démontré avec un bon niveau de preuve. Se référer par exemple à l’étude publiée le 20 juin 2016 dans le JAMA Internal Medicine (ici).

 

« Qui vole un œuf, vole un bœuf ». La « taille » du lien d’intérêts ne préjuge en rien de sa capacité à influencer le jugement de celui qui en bénéficie…

 

Le 22 juillet 2016, la HAS publiait le communiqué de presse suivant « Daniel LUDET, magistrat, nommé déontologue de la HAS » (ici). Il s’agit d’une décision de la nouvelle Présidente, Madame le Pr Agnès BUZYN, par laquelle elle annonçait sa prise de fonction le 17 octobre 2016

 

Il était mentionné que « Daniel LUDET sera chargé de veiller au respect des obligations de déclarations d’intérêts et de prévention des conflits d’intérêts qui s’imposent à la HAS. Il vérifiera que les décisions issues de l’analyse des liens d’intérêts déclarés sont prises en compte et que les mesures pour prévenir ou faire cesser toute situation de conflits d’intérêts sont appliquées ».

 

Malgré tout cela et quoi qu’il en soit, le Dr Aymeric BINARD a bien participé aux débats et aux votes des réunions de la Commission de la transparence (CT) portant sur les stratégies thérapeutiques du traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde :

 

Selon le compte-rendu de la réunion de la CT du 23 juillet 2014 (accessible en suivant le lien ici) daté en bas de pages du 21 janvier 2015 (donc 6 mois plus tard !), le Dr BINARD était présent à la réunion et a participé au vote pour le ROACTEMRA® de ROCHE. Ayant été invité en décembre 2013 par CHUGAÏ PHARMA FRANCE qui co-promotionne ce médicament avec ROCHE, il n’aurait probablement pas du assister au débat, ni voter. Au cours de cette même réunion du 23 juillet 2014, des débats et un vote ont également concerné l’évaluation des traitements de fond classiques non biologiques de la polyarthrite rhumatoïde. En particulier, SALAZOPYRINE®, sulfasalazine, et PLAQUENIL®, hydroxychloroquine, dont les avis de la CT ont pourtant souligné l’efficacité de leur triple association avec le méthotrexate par rapport à l’association méthotrexate anti-TNF-alpha, n’ont fait l’objet que d’un vote sur le SMR et pas sur l’ASMR. Ce compte-rendu confirme bien l’incapacité de la CT à décider d’une réévaluation des ASMR trop généreusement accordées aux biothérapies alors que la triple association conventionnelle ne leur est pas inférieure (ici). Rien n’indique dans le compte-rendu de cette réunion que cette perspective ait pu être débattue et encore moins qu’elle puisse avoir été soutenue par le Dr BINARD.

 

Selon le CR du 1er avril 2015 (ici), daté du 20 juillet 2015 (soit 3 mois et demi de délai)  il est présent et vote pour HUMIRA®, alors qu’il a été invité en mars 2013 par ABBVIE qui le commercialise. Ce vote entérinait en fait un projet d’avis de la commission voté lors de la réunion précédente du 18 mars 2015 (CR ici, daté du 27 juillet 2015, soient 4 mois et demi après la réunion), à laquelle il avait participé et voté.

 

Selon le CR du 17 juin 2015 (ici), daté du 6 juillet 2016 (soit plus d’un an de délai de publication !), il était aussi présent en réunion et a voté pour ORENCIA®, alors qu’il avait été invité par BMS en septembre 2014… Lors de cette même réunion, il prendra part aussi au vote pour ENBREL®, étanercept, un concurrent des autres biothérapies, comme il avait été présent lors de la réunion précédente du 3 juin 2016 (Compte rendu ici, daté du 6 juillet 2016, soit un an de délai) au cours de laquelle les nouvelles inscriptions de l’étanercept sur la liste des médicaments remboursés dans les indications d’arthrite juvénile et de spondylarthrite axiale avaient été examinées. Alors que Pfizer espérait respectivement des ASMR II et IV, il obtint deux ASMR V (absence de progrès).

 

Selon le CR du 20 juillet 2016 (ici), daté du 13 septembre 2016 (quel bonheur d’avoir un CR aussi rapidement !), nous faisons le même constat de la participation du rhumatologue aux débats et au vote pour une extension d’indication de CIMZIA®, certolizumab, en traitement en 1ère ligne chez des patients naïfs de méthotrexate. Lors de la même séance, la CT réévalue le SMR de 3 autres biothérapies indiquées dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l’adulte non précédemment traité par le méthotrexate, ENBREL®, REMICADE® et HUMIRA®. Même constatations. Une fois de plus, seul le SMR a été réévalué, alors qu’il aurait été pertinent de revoir l’ASMR et la place dans la stratégie thérapeutique des biothérapies et de la triple association conventionnelle dans le traitement de la PR. Le fait que le CR pour CIMZIA® cite sans la référencée, « la méta-analyse en réseau fournie » (On peut supposer qu’il s’agisse de celle du BMJ 04/2016 ici), laisse entrevoir une nouvelle opportunité manquée par la Commission pour faire cette réévaluation qui aurait du sens tant pour les patients que pour les comptes de l’assurance maladie (ici).

 

Même schéma pour la réunion CT du 11 mai 2016 (CR ici, daté du 17 novembre 2016, soient six mois de délai, ce qui est bien long) qui portait sur une nouvelle indication de SIMPONI®, golimumab, dans la spondylarthrite axiale non radiographique, décision entérinée par un vote lors de la réunion suivante du 25 mai 2016 (CR ici, daté du 22 novembre 2016, encore six mois de délai de publication).

 

Lors de la réunion du 22 juin 2016, la CT a décidé d’harmoniser ses avis concernant la « primo injection des médicaments biologiques », dont 7 indiqués dans la PR. selon le CR (ici, daté du 8 décembre 2016, presque 6 mois de délais). Le représentant des rhumatologues était présent et a voté.

 

 

Soulignons que lors de la réévaluation des traitements de fond classiques de la polyarthrite rhumatoïde, ainsi que celle des médicaments biologiques chez des patients naïfs de méthotrexate, cela est clairement indiqué dans les comptes-rendus des réunions du 23/07/2014 et du 20/07/2016, la Commission de la transparence s’est appuyée sur les avis et recommandations de la Société Française de Rhumatologie, dont les biais sont pourtant avérés (ici).

 

Autre remarque, il est vrai et nous l’avons d’ailleurs constaté (ici) qu’il est bien difficile de trouver un rhumatologue sans lien d’intérêts, tant cette spécialité est courtisée par les firmes qui commercialisent ces médicaments biologiques, un marché en ville et à l’hôpital que nous avons valorisé à 1,5 milliard d’euros en 2015 (ici). Et indéniablement, beaucoup d’argent est mis sur la table pour fidéliser les prescripteurs de biothérapies, rien pour les médicaments conventionnels de la triple association…

 

Conclusions :

 

Que l’on ne s'y méprenne pas : A la question de savoir si les liens d’intérêts non déclarés à la HAS mais présents pour le Dr Aymeric BINARD dans la base de données Transparence santé (déclarations faites par les firmes), ont ou pas influencé les votes et donc les avis de la commission de la transparence ?

 

La réponse est non. D’autant, que les ASMR, et  l’harmonisation des avis dans la polyarthrite rhumatoïde ont été votés à l’unanimité des suffrages exprimés à chacune des 8 réunions tenues aux dates mentionnées plus haut.

 

Je n’aurais personnellement pas voté différemment !

 

Plus que ce qui a été décidé et voté au cours de ces réunions, ce qui est fort regrettable, c’est ce qui ne l’a pas été :

 

La réévaluation de la place des biothérapies dans la stratégie thérapeutique de traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde par rapport à celle de la triple association de médicaments conventionnels

 

Ce qui me parait poser problème aussi, ce sont :

 

- L’absence dans les comptes-rendus de ces 8 réunions de tout élément indiquant que le rhumatologue, membre et expert permanent de la commission le plus qualifié et probablement le plus légitime à le faire, serait intervenu pour demander et recommander cette réévaluation complète de la stratégie thérapeutique,

 

- L’absence de publication des enregistrements intégraux qui ne permet pas d’écarter formellement l’hypothèse précédente.

 

La transparence n’est donc pas encore tout à fait au rendez-vous à la HAS. Et l’indépendance, encore moins.

 

 

 

Le Président Loïc GUILLEVIN, quant à lui, n’a participé à aucun de ces débats et votes, respectant ainsi la déontologie en vigueur à la HAS qui considère comme un lien d’intérêts majeur le fait d’être investigateur principal d’un essai clinique randomisé (Etude du MABTHERA®, rituximab, des laboratoires ROCHE, dans les vascularites dont les résultats ont été publiés au NEJM en novembre 2014 (ici)

 

In fine, cette rapide analyse montre que :

 

- Les procès verbaux sont trop souvent publiés dans un délai inacceptable (Plus d’un an pour plusieurs PV que nous avons recherchés),

- Ils ne sont pas suffisamment détaillés,

- Les enregistrements intégraux des réunions qui seuls permettraient de juger de la qualité du travail de la commission, ne sont hélas pas publiés. Alors même que le décret du 9 mai 2012 semblait l’exiger (Cf. annexe 2 ci-après).

 

Ces derniers renfermeraient-ils des « secrets protégés par la Loi » ?

 

François PESTY

 

 

 

Annexe 1 - Extraits du règlement intérieur de la CT (dernière actualisation du 6 avril 2016, accessible ici) :

 

 « Pour chacun des dossiers prévus à l’ordre du jour, les membres de la Commission sont invités à faire connaître les intérêts qu’ils n’auraient pas préalablement déclarés. Au regard de l’ensemble des liens d’intérêt déclarés dans la déclaration publique d’intérêts (DPI) ou en séance, il peut être demandé à un ou plusieurs membres de quitter la salle avant l’examen du dossier concerné »

 

« Pour chaque séance de la Commission, un procès-verbal est établi. Ce procès-verbal est composé de l’ordre du jour et du compte-rendu. Ce dernier comporte :

 

- la date de la séance,

- la liste des présents et excusés,

- les spécialités et sujets examinés,

- les revendications des entreprises pharmaceutiques,

- les participations et non participations des membres de la Commission eu égard aux liens d'intérêt éventuels,

- la teneur des débats,

- les résultats des votes et, le cas échéant, les opinions minoritaires,

- le cas échéant, les identifications et explications de vote.

 

Le procès-verbal est diffusé aux membres de la Commission. Il est conservé et archivé par le Service évaluation des médicaments. Le procès-verbal est publié sur le site internet de la HAS ».

 

 

« Expertise par les membres de la Commission :

Au regard de leurs compétences, un ou plusieurs membre(s) de la Commission peuvent être désigné(s) rapporteur(s) d’un dossier. Le rapporteur présente aux autres membres sa connaissance de la maladie, de la stratégie et des alternatives thérapeutiques ainsi que son analyse des données disponibles et donne son avis sur la spécialité en cours d’évaluation sur la base du dossier soumis par l’entreprise »

 

« Déontologie : Les membres de la Commission et toute personne lui apportant son concours sont tenus de se conformer aux règles de déontologie en vigueur à la HAS.

 

S’ils présentent des liens d’intérêts susceptibles de compromettre leur indépendance et leur impartialité avec l’affaire examinée alors ils doivent s’abstenir de toute participation la concernant et ne peuvent être présents lors des débats et du vote ».

 

Annexe 2 - Décret du 9 mai 2012

 

La publication sur le site de la HAS des procès-verbaux des réunions de la commission de la transparence, prévue dans son règlement intérieur, a été rendue obligatoire par le décret du 9 mai 2012  relatif  à  la  déclaration  publique  d’intérêts et  à  la  transparence  en  matière  de  santé  publique  et  de  sécurité  sanitaire (accessible ici).

 

« Les procès verbaux sont mis en ligne dans les meilleurs délais, dans le respect des secrets protégés par la Loi… »

 

 

 

 

 


 

 

 

22/12/2016 - « Alibabamumab et les trois cent-quarante rhumatologues »

Pourquoi aurez-vous bien du mal à trouver un rhumatologue pour vous prescrire le meilleur traitement de fond dans la polyarthrite rhumatoïde

 

 

Illustration empruntée à Sébastien PELON, Ali Baba et les 40 voleurs Éditions Lito - octobre 2011

 

 

 

Synthèse

 

Les conflits d’intérêts des rhumatologues et de certains médecins internistes avec les firmes qui commercialisent les biothérapies indiquées dans la polyarthrite rhumatoïde sont massifs et systématiques

 

La place occupée par chaque biothérapie dans les dépenses 2015 remboursées par l’assurance maladie ne dépend pas du bénéfice clinique apporté aux patients, mais est fortement corrélée aux montants et aux nombres d’avantages versés, ainsi qu’aux nombres de contrats signées par les firmes avec les rhumatologues

 

Ces conflits d’intérêts avérés ont de graves conséquences pour les patients qui n’ont que très rarement accès à la meilleure option thérapeutique, et qui à la place sont exposés inutilement à des événements indésirables graves liés aux effets immunosuppresseurs puissants de ces médicaments biologiques, et pour notre système de santé solidaire, lourdement et illégitimement sollicité sur le plan financier

 

Les leaders d’opinion en rhumatologie sont dans le déni des preuves cliniques les plus évidentes, sinon dans le mensonge. Leurs recommandations sont biaisées. Au mieux, ils ont créés de toutes pièces une doctrine opportuniste. Au pire, ils se sont livrés à une fraude scientifique organisée qui s’est substituée à ce qu’auraient dû être leurs recommandations

 

Les rhumatologues de terrains ne sont pas formés comme ils le devraient à la meilleure prise en charge médicamenteuse de la polyarthrite rhumatoïde. Et c’est à une dérive collective des prescriptions de l’ensemble des rhumatologues à laquelle nous avons assistée en France, contrairement à d’autres pays en Europe et en Amérique du Nord

 

Les autorités de santé françaises, ANSM, HAS, l’EMA en Europe, dans une grande errance, ont été ou sont encore complices des firmes et de leurs leaders d’opinion dans cette confiscation qui est faite aux patients de ce qui aurait dû logiquement constituer le meilleur traitement au meilleur prix dans la polyarthrite rhumatoïde 

 

 

 

 

Cet article fait partie d’une trilogie dont les deux autres volets sont :

 

- « Après la méta-analyse canadienne en réseau, la messe est dite dans la polyarthrite rhumatoïde : La trithérapie conventionnelle est supérieure aux biothérapies ! » (ici, si vous ne l'avez pas encore lu, peut être devriez-vous commencer par là),

 

- « La caverne d’Ali baba ou l’indescriptible chaos qui a présidé à la naissance de la bien mal nommée « Transparence.santé » » (ici prochainement)

 

 

 

 

 

Cliquer sur les liens hypertextes pour vous déplacer aisément dans cet article et revenir au plan

 

Plan de l’article :

 

 

- Réussir le lancement d’alibabamumab, nouvelle biothérapie dans la polyarthrite rhumatoïde

- Les liens d’intérêts massifs et constants des rhumatologues en France

- L’exemple du département des Yvelines

- Tableau des liens d’intérêts de divers groupes de rhumatologues

- La place de chaque biothérapie est fortement corrélée aux avantages perçus et conventions signées

- Tableau des corrélations observées

- Focus sur les auteurs et co-investigateurs de l’étude JAMA septembre 2016

 

- Focus sur les 5 derniers congrès nationaux annuels de la Société Française de Rhumatologie (SFR)

- Une démonstration de l’impact défavorable des liens d’intérêts qui n’est plus à faire

- Les lourdes conséquences de ces liens massifs et constants pour les patients et notre système solidaire

- Comment nos experts français ont-ils biaisé les recommandations dans la polyarthrite rhumatoïde ?

- Les recommandations HAS 2007 suspendues en 2011

- Les biosimilaires sont également « boudés » par nos rhumatologues

- Les vidéos de nos pseudo-experts en occultation

- Des associations de patients largement financées par les firmes

- Des autorités sanitaires en France, au mieux complaisantes, au pire complices

            - L’immobilisme total de l’ANSM, qui subit le dictat de l’EMA, et reste campée sur des positions anachroniques

            - La HAS n’aurait pas dû « labelliser » en 2013 les « conseils d’utilisation des anti-TNF »

            - Qu’a fait la Commission de la transparence HAS de ses belles trouvailles de 2014 ?

            - En septembre 2016, la Commission de la transparence HAS loupe encore le coche

            - Les « travaux secrets » de la Commission d’évaluation économique et de santé publique

            - Pour finir, une Présidente de la HAS qui pourrait bien se tromper d’expertise

    

 

 

 

Préambule : Réussir le lancement d’Alibabamumab

                                                                                                                                                                                                                                     Retour

 

Imaginez que vous dirigiez la « start-up » qui a découvert et breveté l’Alibabamumab. Cette biothérapie promise à un avenir lucratif dans la polyarthrite rhumatoïde n’est au demeurant que l’antépénultième anti-TNF-alpha, « me-too » (« moi aussi je veux ma part de marché », comme dit, Bruno TOUSSAINT, Rédacteur en Chef de la revue indépendante Prescrire), copie conforme aux :

 

- REMICADE® (infliximab, MSD, anciennement Schering Plough), mais aussi ces déjà 2 biosimilaires REMSIMA® de Biogaran filiiale génériques de Servier et INFLECTRA® d’Hospira, rachetée par Pfizer,

- ENBREL® (étanercept, Pfizer et avant Wyeth), et son biosimilaire BENEPALI® chez Biogen Idec France,

- HUMIRA® (adalimumab, attention à ne pas confondre avec l’alibabamumab ! Abbvie, antérieurement Laboratoires Abbott),

et

- autres CIMZIA® (certolizumab, UCB Pharma) ou SIMPONI® (golimumab, MSD),

 

Un anti-TNF-alpha désormais en compétition avec d’autres biothérapies «  non anti-TNF-alpha » :

 

- MABTHERA® (rituximab, Roche),

- ROACTEMRA® (tocilizumab, Roche et Chugaï Pharma en « co-promotion »)

- ORANCIA® (abatacept, BMS).

 

Ces 8 molécules, prescrites à tour de bras par les rhumatologues, représentaient toutes indications confondues plus de 1,5 milliards d’euros de dépenses en 2015 pour l’assurance maladie, et en dépense cumulée depuis 2005, 9,8 milliards d’euros, soit près de dix fois plus que l’ensemble des traitements de fond conventionnels (source : données MEDIC’AM et ATIH).

 

Il faut aussi prendre en compte les molécules en fin de développement, très prochainement commercialisées, actuellement déjà prescrites sous ATU, avec d’ailleurs un prix librement fixé par les firmes, donc astronomique et secrètement gardé : le baricitinib, inhibiteur des JAK1 et JAK2, de la firme américaine Eli Lilly ; le sarilumab, anticorps monoclonal dirigé contre les rcepteurs de l’interleukine 6 (IL6) de notre fleuron national Sanofi-Aventis allié à Regeneron, une Biotech américaine.

 

 

Que feriez-vous pour réussir le lancement de ce nouveau médicament ?

 

Cher(e) ami(e), la première des choses serait d’analyser les raisons du succès de ces biothérapies auprès des rhumatologues et de leurs patients. Quels sont donc les « partenariats » qui ont été mis en place par les firmes pharmaceutiques avec les rhumatologues, notamment les KOL (Key Opinion Leaders, ou leaders d’opinion clés), en particulier hospitalo-universitaires, et avec les associations de patients polyarthritiques ?

 

 

 

                                                                                                                                                                                                                                     Retour

 

Une pléthore de liens d’intérêts des rhumatologues, experts ou non, avec les firmes pharmaceutiques qui pourrait nuire à la santé de leurs patients

 

 

Nous avons réalisé des analyses structurées et standardisées des liens d’intérêts sur différents groupes de rhumatologues français

 

Méthodologie utilisée : Les données se rapportant à la période de 4 années allant du 1er semestre 2012 au 2ème semestre 2015, ont été recherchées et extraites méthodiquement du site Transparence.sante.gouv.fr à l’aide du moteur de recherche par bénéficiaire (ici). Afin d’industrialiser l’extraction et l’analyse très chronophage des données, un outil a été développé sous Excel 2007, équipé de macro commandes écrites en VBA (Visual Basic for Application, le langage informatique de Microsoft®). Cet outil est mis à la disposition des internautes en accès libre (ici), ainsi que le didacticiel pour l’utiliser (ici).

 

L’analyse a porté sur :

 

- Les 10 auteur(e)s des recommandations SFR 2014 pour la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde,

 

- Les 31 membres du groupe de lecture des recommandations SFR 2014 pour la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde,

 

- Les 33 experts des recommandations HAS 2007, suspendue en septembre 2011 pour mauvaise gestion des liens d’intérêts,

 

- Les 12 membres du bureau de la SFR,

 

- Les 41 rhumatologues du conseil d’administration de la SFR,

 

- Les 9 rhumatologues du Conseil Scientifique de la SFR,

 

- Les 4 membres de la Commission permanente des recommandations SFR,

 

- Les 2 membres de la commission évaluation et démarche qualité de la SFR,

 

- Les 5 membres du comité d’éthique de la SFR,

 

- Les 42 chefs de services « Rhumatologie » des CHU/CHR de France métropolitaine,

 

- Les 12 rhumatologues intervenant au 16ème salon de la polyarthrite organisé à Paris les 7 et 8 octobre 2016 par l’association de patients AFP-ric, Sous le Haut Patronage de Monsieur François HOLLANDE, Président de la République, avec les parrainages du Ministère de la Santé, de la Mairie de Paris, de la Société Française de Rhumatologie, le soutien institutionnel de la Haute Autorité de Santé, des laboratoires Bristol-Myers Squibb, Hospira / Pfizer, Lilly, UCB, et le soutien fondateur des laboratoires Abbvie, 

 

- L’ensemble des rhumatologues présents sur les annuaires des CHU pour un échantillon de services de rhumatologie :

 

- Pr. René-Marc FLIPO, CHRU Lille,

- Pr. André KAHAN, Hôpital Cochin AP-HP (rhumatologie A),

- Pr. Maxime DOUGADOS, Hôpital Cochin AP-HP (rhumatologie B),

- Pr. Jean-Francis MAILLEFERT, CHU Dijon,

- Pr. Robert JUVIN, CHU Grenoble,
- Pr. Isabelle CHARY-VALCKENAERE, CHU Nancy

- Les 4 rhumatologues auteurs de la newsletter N°2 « Les traitements (de fond de la PR) » accessible sur le site de l’association de patients AFP ric,

- Les 4 rhumatologues auteurs d’une méta-analyse portant sur la mortalité toutes causes publiée dans l’American Journal of Medicine en décembre 2015,

- Les 38 rhumatologues et les 2 médecins internistes auteurs de l’étude « ROC » du JAMA publiée en septembre 2016,

- Les 96 rhumatologues « co-investigateurs » dans l’essai « ROC » précité dont la liste a été publiée avec le protocole de l’étude en annexe de la publication des résultats par le JAMA en septembre 2016,

- Les 59 rhumatologues du département des Yvelines (78),

 

- Le président, les deux vice-présidents, le comité d’organisation, le comité scientifique et le comité de formation médicale continue et pédagogique du 29ème congrès français de rhumatologie organisé à Paris les 11, 12 et 13 décembre 2016,

 

- Les 3 rhumatologues leaders d’opinion intervenus lors du seul atelier consacré à la « trithérapie conventionnelle » lors des congrès SFR en 2012, 2013, 2014, 2015 et 2016,

 

- La compilation des 340 médecins rhumatologues et internistes appartenant à ces différents groupes

 

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Classement des 20 premiers rhumatologues en montants totaux « d’avantages perçus »

 

Cliquer sur l’image ci-dessous pour télécharger le fichier Excel des 340 rhumatologues et internistes

 

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Classement des 20 premiers rhumatologues en nombres « d’avantages perçus »

 

Cliquer sur l’image ci-dessous pour télécharger le fichier Excel des 340 rhumatologues et internistes

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Classement des 20 premiers rhumatologues en nombre de « conventions signées »

 

Cliquer sur l’image ci-dessous pour télécharger le fichier Excel des 340 rhumatologues et internistes
 

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Classement des 20 premiers rhumatologues en nombre de conventions de « Recherche Clinique »

 

Cliquer sur l’image ci-dessous pour télécharger le fichier Excel des 340 rhumatologues et internistes

 

 

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Classement des 20 premiers rhumatologues en nombre de conventions d’ « Etude de marché »

 

Cliquer sur l’image ci-dessous pour télécharger le fichier Excel des 340 rhumatologues et internistes

 

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Classement des 20 premiers rhumatologues en nombre de conventions d’ « Orateur »

 

Cliquer sur l’image ci-dessous pour télécharger le fichier Excel des 340 rhumatologues et internistes

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Faites vous-même votre classement :

 

Vérifier que vous êtes bien sur l’onglet « Données » :

 

 

 

 

Sinon, le sélectionner :

 

 

 

Puis cliquer sur l’icône « Trier » :

 

 

 

 

Sélectionner alors la colonne de votre choix pour classer différemment les rhumatologues :

 

 

 

 

 

 

Voici le résultat pour « Expert » :

 

 

C’est à vous de jouer…

 

René-Marc FLIPO, PU-PH au CHU de Lille, domine ce classement. Premier en montants et nombres d’avantages perçus (plus de 25.000 € par an !), second en nombre de conventions signées. Il est aussi le numéro 1 en montants de titres de transport, d’hébergement, de repas, et en tant qu’orateur ou qu’expert… L’un expliquant l’autre probablement. Nous vérifierons que ces indicateurs sont corrélés entre eux.

 

 

 

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Focus sur les résultats de notre analyse portant sur un département entier, celui des Yvelines :

 

L’analyse a consisté en l’identification préalable des rhumatologues en exercice sur le département à partir des annuaires des médecins du CNOM (Conseil National de l’Ordre des Médecins : ici) de l’Assurance maladie (ici), des sites Internet des principaux établissements hospitalier MCO du département (CH Versailles - Le Chesnay, CHI Poissy-Saint-Germain, CH Mantes-la-Jolie, CH Rambouillet).

 

Résultats : Seuls 4 rhumatologues répertoriés dans le département n’ont aucun liens d’intérêts déclarés dans la base de données ministérielle : Il s’agit d’une femme médecin salariée d’un laboratoire pharmaceutique (Léo pharma), d’un médecin responsable d’une unité de soins de longue durée (USLD) à l’hôpital du Vésinet, d’une femme médecin coordonnateur dans un établissement de soins de suite et de réadaptation dépendant de l’UGECAM, situé à Rambouillet (CERRSY), enfin, d’une femme médecin répertoriée comme remplaçante et non installée. Il est très peu probable que ces 4 médecins soient des prescripteurs réguliers, initiateurs de biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde. Mais, tel n’est pas le cas des 55 autres rhumatologues que nous avons identifiés dans les Yvelines et dont l’analyse structurée des multiples liens d’intérêts déclarés sur le site Transparence est présentée dans le tableau ci-dessous :

 

Cliquer ici pour ouvrir le tableau complet des 55 rhumatologues des Yvelines liés aux firmes

 

 

Au total, 2.135 avantages perçus des firmes pharmaceutiques pour un montant total proche de 200.000 euros (Repas : 67.035 €, inscriptions : 36.329 €, hébergement : 34.624 €, transport : 26.495 €, hospitalité : 24.205 €). Et ce n’est que la partie immergée de l’iceberg, puisque les montants des 800 conventions signées avec les firmes ne sont toujours rendus publics. En effet, malgré une décision du Conseil d’Etat qui sommait en février 2015 la ministre de les divulguer, en dépit des dispositions de l’article 178 de la Loi de modernisation de notre système de santé promulguée le 26 janvier 2016 (ici), qui les prévoyaient et que le Conseil Constitutionnel avait approuvé (ici), nous sommes toujours dans l’attente du décret d’application qui les rendra obligatoires. Les sages du Conseil Constitutionnel avaient considéré qu’elles étaient « justifiée par l’exigence constitutionnelle de protection de la santé et par l’objectif d’intérêt général de prévention des conflits d’intérêts ».

 

 

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Tableau des liens d’intérêts de différents groupes de rhumatologues français

 

Cliquer sur les liens pour télécharger les fichiers d’analyses structurées

Groupes de rhumatologues

Nombres de rhumatologues avec liens d’intérêts

Montants moyens d’avantages perçus

Nombres moyens d’avantages perçus

Nombres moyens de conventions signées

3 KOL atelier « controverse trithérapie » congrès 2014

3

50.858 €

180

120

Le bureau de la SFR

12

28.129 €

136

84

Pdt, VP, Comité d’organisation congrès SFR 2016

9

26.845 €

125

77

La rhumatologie CHU Lille

7

25.234 €

125

61

Les auteur(e)s des recommandations SFR 2014

10

22.716 €

106

61

Le CA de la SFR

41

22.212 €

115

69

Le Conseil scientifique de la SFR

9

22.118 €

116

65

Le Comité scientifique du 29ème congrès SFR 2016

18

21.109 €

125

71

Les Chefs de services Rhumatologie CHU/CHR

42

20.790 €

105

59

Le groupe de lecture des recommandations SFR 2014

31

19.857 €

116

63

Les 38 organisateurs du congrès SFR 2016

38

19.720 €

118

62

Les auteurs de l’étude du JAMA 09/2016*

40

17.812 €

105

57

La rhumatologie CHU Amiens

8

14.645 €

103

50

Les experts recos HAS 2007 suspendues en 2011

33

13.771 €

81

58

Le Comité FMC et pédagogique du congrès 2016 SFR

16

13.671 €

102

44

La rhumatologie CHU Grenoble

4

13.617 €

104

52

La Commission SFR évaluation et démarche qualité

2

13.355 €

106

56

Le Comité d’éthique SFR

5

12.087 €

63

37

La Commission permanente SFR des recos

4

9.916 €

64

37

Les 96 « co-investigateurs » JAMA 09/2016

96

8.652 €

72

41

Les intervenants au 16ème salon de la polyarthrite

12

8.298 €

63

51

La rhumatologie B, hôpital Cochin, AP-HP

18

7.689 €

44

27

La rhumatologie CHU Nancy

13

7.550 €

56

23

Les auteur(e)s de la newsletter N°2 « traitements »

4

5.413 €

50

38

La rhumatologie A, hôpital Cochin, AP-HP

16

4.162 €

37

26

Les rhumatologues des Yvelines (78)

55

3.562 €

39

15

Les auteur(e)s de la méta-analyse mortalité Am J Med

4

2.970 €

22

27

La rhumatologie CHU Dijon

3

2.872 €

28

15

 

 

 

 

 

Les 340 rhumatologues et internistes (compilation)

340

9.714 €

69

38

(*) 38 rhumatologues et 2 médecins internistes

 

Arrêtons-nous quelques instants sur les différences entre ces groupes de rhumatologues. Nous voyons bien qu’une évidente hiérarchisation s’est instaurée en fonction de l’importance stratégique pour les firmes des différents groupes de rhumatologues :

 

Tout en haut de l’échelle, les trois intervenants à l’atelier « Controverse : Y-a-t-il une place pour la trithérapie dans la polyarthrite rhumatoïde en 2014 ? ». Ils ne sont manifestement pas là par hasard (cf. infra). Si l’on s’en tient aux instances officielles de la Société Française de Rhumatologie, le bureau de la SFR, instance dirigeante de la plus haute importance, est sans surprise la plus concentrée en « experts » lourdement liés aux industriels des biothérapies antirhumatismales. Pas très éloigné, tout ce qui touche aux recommandations pour la pratique clinique, à l’organisation du congrès annuel, mais aussi le Conseil d’administration, le Conseil scientifique, les chefs de services des CHU et de CHR,  les auteurs d’essais cliniques dont les résultats sont publiés dans des grandes revues médicales. Tous ont perçus sur 4 ans plus de 100 avantages en moyenne pour un montant qui tourne autour des 20.000 euros, et ont signé plus de 60 contrats. Les experts qui sont intervenus pour les recommandations HAS suspendues en 2011 (déjà pour mauvaise gestion des conflits d’intérêts, faut-il le rappeler), sont un peu en retrait. Mais, cinq à dix ans se sont écoulés et certains sont partis à la retraite, d’autres ont peut être laissé leur chefferie de service…

 

 

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La place occupée par chaque biothérapie dans les dépenses 2015 remboursées par l’assurance maladie ne dépend pas du bénéfice clinique apporté aux patients, mais est fortement corrélée aux montants et aux nombres d’avantages versés, ainsi qu’aux nombres de contrats signées par les firmes avec les rhumatologues

 

Quelques précisions méthodologiques :

 

Nous avons d’abord identifié quels étaient les médicaments faisant l’objet d’une promotion active de la part des firmes dans le traitement de fond de la PR. A savoir, ceux bénéficiant du soutien d’un réseau de visiteurs médicaux en ville et à l’hôpital et à l’origine d’avantages versés aux rhumatologues et de « contrats » objectivés par des conventions déclarés dans Transparence santé. Un seul DMARDs conventionnel rempli ces pré-requis, le méthotrexate, mais uniquement sous sa forme injectable, très largement promu par NORDIC PHARMA. Parmi les biothérapies, l’anakinra, KINERET®, un inhibiteur de l’interleukine, relativement peu prescrit, est commercialisé par la firme SWEDISH ORPHAN BIOVITRUM. Suivent nos 5 anti-TNF-alpha et 3 biothérapies « non anti-TNF-alpha », avec 9 firmes en présence qui sont : MSD, avec 2 anti-TNF-alpha, l’infliximab, REMICADE®, réservé à l’usage hospitalier et le golimumab, SIMPONI® ; BIOGARAN et HOSPIRA qui commercialisent chacun un biosimilaire d’infliximab, respectivement REMSIMA® et INFLECTRA® ; PFIZER avec l’étanercept, ENBREL® ; ABBVIE avec l’adalimumab, HUMIRA® ; UCB PHARMA avec le certolizumab, CIMZIA® ; BMS avec l’abatacept, ORENCIA®. Enfin, ROCHE avec le rituximab, MABTHERA® et le tocilizumab, ROACTEMRA®. Mais, il faut savoir que CHUGAÏ PHARMA et ROCHE ont un accord de co-promotion du ROACTEMRA® chez les rhumatologues. Voir ci-dessous les copies d’écran sur le site du japonais et sur le réseau social professionnel Viadeo :

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A noter également l’acquisition récente (3 septembre 2015) par Pfizer des laboratoires Hospira. L’analyse des liens d’intérêts ayant été conduite sur la période 2012-2015, nous avons bien évidemment traités Pfizer et Hospira comme deux entités différentes (Source : Communiqué Pfizer accessible gratuitement : ici)

 

Nous avons donc recherché quels ont été les montants de dépenses en 2015 pour ces différents médicaments en ville (fichier MEDIC’AM 2015 de l’assurance maladie (ici)) et à l’hôpital (fichiers de l’ATIH pour les hôpitaux publics (ici) et privés ())

 

Puis nous avons agrégé ces dépenses 2015 sur les entités suivantes, par ordre décroissant de montants arrondis : ABBVIE (450 M€), MSD (410 M€), ROCHE + CHUGAÏ (321 M€), PFIZER (269 M€), BMS (49 M€), NORDIC PHARMA (43 M€), UCB PHARMA (33 M€) SWEDISH ORPHAM BIOVITRUM (8 M€), HOSPIRA (6 M€), BIOGARAN (2 M€).

 

Nous nous sommes intéressés de savoir si les montants de dépenses 2015 étaient corrélés aux efforts consentis par les firmes en montants d’avantages, nombres d’avantages, et nombres de conventions signées avec les rhumatologues, pour plusieurs des groupes que nous avions identifiés.

 

Voici nos résultats édifiants

 

La très forte corrélation observée pour les traitements de fonds promus par les firmes entre les nombres de conventions signées avec les 340 rhumatologues et les dépenses 2015

 

Cliquer sur l’image ci-dessous pour ouvrir la présentation diapositives des corrélations

 

 

 

 

La forte corrélation observée entre les nombres d’avantages versés aux 340 rhumatologues et les dépenses 2015 

 

Cliquer sur l’image ci-dessous pour ouvrir la présentation diapositives des corrélations

 

 

 

La forte corrélation observée entre les montants d’avantages versés aux 340 rhumatologues et les dépenses 2015

 

Cliquer sur l’image ci-dessous pour ouvrir la présentation diapositives des corrélations

 

 

 

 

 

Nous avons également retrouvé des corrélations extrêmement fortes entre d’une part les nombres et les montants totaux d’avantages perçus, et d’autre part entre ces mêmes nombres d’avantages et les nombres de conventions signées. Mais, nous nous en doutions un peu…

 

Cliquer sur l’image ci-dessous pour ouvrir la présentation diapositives des corrélations

 

 

 

 

 

Cliquer sur l’image ci-dessous pour ouvrir la présentation diapositives des corrélations

 

 

 

 

 

Nous retrouvons aussi une corrélation significative entre les nombres de lits des CHU / CHR et les montants et nombres d’avantages perçus, ainsi que les nombres de conventions signées avec les firmes par les 42 chefs de services en rhumatologie des CHU / CHR.

 

Cliquer sur l’image ci-dessous pour ouvrir la présentation diapositives des corrélations

 

 

 

 

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Tableau récapitulatif des corrélations observées

 

 

Cliquer sur les liens pour ouvrir les fichiers. Les graphiques et le calcul des paramètres de corrélation sont situés dans les feuilles à droite de « Tableaux de synthèse »

 

Groupes de rhumatologues

Nbre

Variable explicative

Coefficient de a
corrélation

Coefficient de b

détermination

significativité c

Poids (%) d

340 rhumatologues et internistes

340

Montants d’avantages

0,94

0,89

p<0,00004

71%

Nbres d’avantages

0,88

0,77

p<0,001

69%

Nbres de conventions

0,96

0,92

p<0,00001

59%

55 rhumatologues départements Yvelines

55

Montants d’avantages

0,83

0,69

p<0,003

52%

Nbres d’avantages

0,81

0,65

p<0,005

49%

Nbres de conventions

0,95

0,90

p<0,00004

52%

42 rhumatologues chefs de service CHU

42

Montants d’avantages

0,80

0,64

p<0,005

71%

Nbres d’avantages

0,89

0,78

p<0,001

75%

Nbres de conventions

0,87

0,75

p<0,002

75%

41 rhumatologues CA SFR

41

Montants d’avantages

0,85

0,73

p<0,002

69%

Nbres d’avantages

0,88

0,78

p<0,001

71%

Nbres de conventions

0,88

0,78

p<0,001

71%

12 rhumatologues bureau du CA SFR

12

Montants d’avantages

0,80

0,64

p<0,005

73%

Nbres d’avantages

0,88

0,78

p<0,001

75%

Nbres de conventions

0,88

0,78

p<0,001

75%

3 rhumatologues « controverse trithérapie »

3

Montants d’avantages

0,80

0,63

p<0,01

82%

Nbres d’avantages

0,84

0,70

p=0,002

81%

Nbres de conventions

0,70

0,49

p<0,03

79%

 

 

a : Coefficient de corrélation ; b : Coefficient de détermination ; c : Significativité ; d : Poids (%) des 9 firmes commercialisant les 8 biothérapies et les 2 biosimilaires indiqués dans la polyarthrite rhumatoïde, dans le total des montants d’avantages et nombres d’avantages versés et des nombres de conventions signés par toutes les firmes avec lesquelles les rhumatologues ont des liens d’intérêts

 

Il s'agit des corrélations par régression linéaire entre d'une part les montants, les nombres d’avantages versés aux rhumatologues, et les nombres de conventions signées avec eux par les firmes qui commercialisent des biothérapies ou biosimilaires ou du méthotrexate injectable (seul DMARD conventionnel promu) et d'autre part la place occupée par ces médicaments en terme de montants de dépenses 2015 en ville et à l’hôpital

 

 

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Focus sur les auteurs et co-investigateurs d’une étude clinique dont les résultats ont été récemment publiés dans le JAMA (20 septembre 2016)

 

 

 

 

Cet essai clinique randomisé multicentrique français, bien que terminé depuis 2013, n’est sorti comme par enchantement qu’après la commercialisation des premiers biosimilaires d’anti-TNF-alpha (publication complète en accès libre sur le site de la SFR : ici). En effet, ces biosimilaires représentaient potentiellement une menace pour les anti-TNF-alpha encore protégés par des brevets, et il devenait donc nécessaire de trouver d’autres « poules aux œufs d’or ». D’ailleurs, nos rhumatologues rechignent aussi à prescrire ces biosimilaires. En atteste le taux ridiculement bas de leur prescription en 2015, 3,6% des boites et 2,5% des montants d’infliximab :

 

 

 

 

Sans avoir prévu de groupe de contrôle traité par trithérapie conventionnelle, des patients en échec d’un premier anti-TNF-alpha ont été tirés au sort pour recevoir à partir de l’année 2009 soit un autre anti-TNF-alpha (sauf golimumab), soit l’une des 3 biothérapies « non anti-TNF-alpha » commercialisées en France, rituximab (MABTHERA®), tocilizumab (ROACTEMRA®) ou abatacept (ORENCIA®).             

 

Nous avons d’abord conduit l’analyse structurée des liens d’intérêts déclarés pour les « auteurs » de l’article du JAMA (tels qu’ils apparaissent sous le titre en première page, voir un peu plus haut), puis poursuivi nos recherches sur les « co-investigateurs » de cette étude dénommée « ROC », tels qu’ils figuraient sur une liste établie probablement en 2009 avec le protocole de l’essai, juste avant l’inclusion des premiers patients. A ce propos, seuls 3 rhumatologues co-investigateurs n’ont aucun lien d’intérêts déclarés dans la base transparence santé (période 2012-2015). Il s’agit de deux rhumatologues ayant opté pour une autre spécialité, « Santé publique et médecine sociale » pour l’une, médecine du travail pour l’autre, et d’une troisième rhumatologue non référencée dans la base transparence santé et absente de l’annuaire du CNOM. Quatre rhumatologues co-investigateurs en 2009, Jean-Michel RISTORI, Florence CHOPIN, Anca GAULARD-CORONDAN et Marie COURET, possèdent peu de liens d’intérêts. Les deux premiers n’ont perçu aucun avantage et n’ont chacun signé qu’une seule convention, respectivement en mars et en novembre 2012. Le Pr RISTORI ne fait plus partie de l’équipe du service de rhumatologie du CHU de Clermont-Ferrand et n’est plus dans l’annuaire du CNOM. Toujours en exercice et inscrite dans la discipline rhumatologie sur l’annuaire du CNOM, Florence CHOPIN n’exerce plus comme cela était le cas en 2009 dans le service de rhumatologie de l’hôpital Nord du CHU de Saint-Etienne, mais dans un centre de soins de suite et de réadaptation (et ne doit probablement plus prescrire en routine de traitement de fond de la PR). La troisième est remplaçante et non installée dans le département du Bas-Rhin selon l’annuaire du CNOM, la quatrième qui n’a plus de lien d’intérêt depuis juin 2013, est également absente de l’annuaire du CNOM.   

 

Ainsi, comme pour les rhumatologues du département des Yvelines, celles et ceux de la liste des co-investigateurs de l’essai clinique « ROC » en 2009, qui n’ont pas ou très peu de liens d’intérêts déclarés dans la base transparence santé, ne sont plus en activité ou ne consultent plus…

 

 

 

 

 

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Focus sur les 5 derniers congrès nationaux annuels de la SFR

 

Le tableau ci-dessous dénombre les occurrences des dénominations internationales communes (DCI) des médicaments et des stratégies thérapeutiques du traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde (et autres pathologies rhumatologiques pour les biothérapies) dans les programmes détaillés (et expurgés de leur contenus publicitaires) des congrès français de rhumatologie organisés par la SFR de 2012 à 2016 inclus.

 

 

 

Faire un clic droit sur les liens ci-dessous pour ouvrir dans une autre fenêtre les programmes détaillés des 5 derniers congrès SFR 

Médicaments et stratégies thérapeutiques

Congrès national de la Société Française de Rhumatologie

 

Edition 2012

Edition 2013

Edition 2014

Edition 2015

Edition 2016

Total
5 éditions

trithérapie

0

0

5

0

0

5

conventionnel (DMARDs)

2

2

1

0

1

6

méthotrexate

13

17

15

22

17*

84

méthotrexate injectable ou inj

0

0

0

0

0

0

sulfasalazine

0

0

0

0

0

0

hydroxychloroquine

0

0

0

0

 1**

1

léflunomide

1

1

1

1

0

4

biothérapie

51

45

45

55

46

242

biosimilaire

0

0

6

10

6

22

anti-TNFα (ou anti-TNF)

41

31

50

78

32

232

étanercept

6

8

5

4

3

26

Benepali (biosimilaire d’étanercept)

0

0

0

0

0

0

Infliximab

9

5

6

4

    8***

32

Remsima (biosimilaire d’infliximab)

0

0

0

0

0

0

Inflectra (biosimilaire d’infliximab)

0

0

0

0

1

1

adalimumab

7

6

0

2

6

21

certolizumab

10

16

9

16

8

59

golimumab

2

2

3

5

3

15

rituximab

23

14

19

8

9

73

tocilizumab

16

16

13

27

10

82

abatacept

9

8

13

31

13

74

tofacitinib 1

0

0

0

0

1

1

baricitinib 2

0

1

0

6

     4****

11

sécukinumab 3

0

0

0

3

3

6

ustékinumab 4

1

7

0

0

1

9

anakinra 5

3

0

3

0

0

6

sarilumab 6

0

0

0

0

0

0

Total DMARDs biologiques

178

159

172

249

143

901

Total DMARDs conventionnels

16

20

22

23

      18*, **

99

 

 

Notes concernant le programme du congrès français de rhumatologie du 11 au 13 décembre 2016 :

 

(1) Inhibiteur des « janus kinases » JAK1 et JAK, commercialisé aux USA sous le nom de XELJANZ® par Pfizer, qui n’a pas été autorisé en France et en Europe, à cause d’un rapport bénéfice risque défavorable

(2) Inhibiteur des JAK1 et JAK2, développé par Lilly

(3) Inhibiteur de l’interleukine 17A, commercialisé par NOVARTIS sous le nom de COSENTYX®, indiqué dans le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, mais pas encore dans la polyarthrite rhumatoïde

(4) Inhibiteur des interleukines 12 et 23, commercialisé sous le nom de STELARA®, par JANSSEN CILAG, indiqué dans le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn

(5) Inhibiteur de l’interleukine peu prescrit dans la polyarthrite rhumatoïde, commercialisé sous le nom de KINERET® par Swedish Orpham Biovitrum

(6) Anticorps monoclonal dirigé contre les récepteur de l’interleukine 6 (IL-6) développé en partenariat par la biotech américaine Regeneron et Sanofi, qui pourrait recevoir une AMM européenne début 2017

 

(*) Dont 4 occurrences pour un symposium de NORDIC PHARMA (qui promeut le coûteux méthotrexate injectable), 1 occurrence pour le méthotrexate en monothérapie, 1 fois comme critère d’inclusion dans un essai clinique de biothérapies (« réponse inadéquate au méthotrexate »), 5 fois associé à une (aux) biothérapie(s) dans un (des) essais cliniques. Un doublon dans un même titre de communication n’a pas été pris en compte « Baricitinib, méthotrexate, ou baricitinib associé au méthotrexate chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde (PR) récente qui ont reçu peu ou pas de traitements de fond (DMARDs) : résultats de l'essai de phase 3 RA-BEGIN ». Parmi les 17 occurrences, aucune ne concerne l’association au méthotrexate d’un second DMARD conventionnel, à fortiori de deux (trithérapie) ! 

(**) « Efficacité cardio-vasculaire et métabolique de l’hydroxychloroquine dans la polyarthrite rhumatoïde : revue systématique et méta-analyse ». Il n’échappe à personne que les sujet ici n’est pas celui de l’efficacité de l’hydroxychloroquine seule ou associée à d’autres DAMARDs conventionnels dans la polyarthrite rhumatoïde…

(***) N’ont pas été comptabilisés deux doublons apparaissant dans les mêmes titres de communication : (« Intérêt du monitoring biologique de la concentration d'infliximab lors de la désescalade thérapeutique de l’infliximab dans la spondylarthrite axiale » et « Impact en pratique clinique courante du dosage de l’infliximab et des anticorps anti-infliximab dans la prise en charge des rhumatismes inflammatoires chroniques »)

(****) Un doublon dans un même titre de communication n’a pas été comptabilisé « Baricitinib, méthotrexate, ou baricitinib associé au méthotrexate chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde (PR) récente qui ont reçu peu ou pas de traitements de fond (DMARDs) : résultats de l'essai de phase 3 RA-BEGIN »

 

 

Les 5 occurrences de « trithérapie » dans le programme du congrès 2014 :

 

Nous pourrions croire qu’en 2014 la trithérapie conventionnelle avait été largement discutée. En fait, il ne s’est s’agit que d’une seule et même séance de formation médical continue (FMC), au titre qui en dit long sur les objectifs pédagogiques réels des deux intervenants, Bernard COMBE et Xavier MARIETTE et du modérateur René-Marc FLIPO…

 

 

 

 

 

 

 

Quel dommage que nous n’ayons pas accès aux vidéos, réservées à l’usage exclusif des membres de la SFR, comme nous aurons l’occasion de le répéter un peu plus loin…

 

Les organisateurs du 29ème congrès de la SFR :

 

 

 

 

 

 

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La démonstration n’est pourtant plus à faire de l’impact très défavorable de ce type de liens d’intérêts sur la qualité et la sécurité des soins, ainsi que sur leur coût

 

Une étude récente, dont la publication dans le JAMA Internal Medicine a été avancée en ligne le 20 juin 2016, réalisée chez près de 280.000 médecins américains ayant perçus plus de 63.000 avantages liés à 4 médicaments de marque ciblés dans l’étude et lourdement promus par l’industrie, montre qu’il suffit que les praticiens aient bénéficié d’un seul repas, même d’une valeur modique (moyenne inférieure à 20 $), pour que leur prescription des médicaments de marque soit augmentée. La prescription augmente davantage avec le nombre de repas offerts et lorsque la valeur du repas est plus importante. L’étude est téléchargeable en « full-text » : ici (accès vérifié le 07/09/2016) et a fait l’objet d’un correctif mineur (ici), sans conséquences sur les conclusions de l’étude.

 

Au total, pour les 340 médecins, essentiellement des rhumatologues, mais aussi quelques médecins internistes, plus de trois millions et trois cent milles euros auront été versés en avantages, soient près de 10.000 euros par médecin en moyenne sur 4 ans.

 

 

 

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Ces conflits d’intérêts massifs et quasiment systématiques des rhumatologues ont de lourdes conséquences pour les patients et notre système de santé solidaire :

 

- Les nombreux patients atteint de polyarthrite rhumatoïde en échec de traitement par le méthotrexate en monothérapie (70% des patients) ne bénéficient pas de la meilleure option thérapeutique : une trithérapie conventionnelle par voie orale, donc gérable au domicile, et peu onéreuse, associant méthotrexate, sulfasalazine (SALAZOPYRINE®), et hydroxychloroquine (PLAQUENIL®) ;

 

- Au lieu de cette trithérapie dont la nette supériorité au méthotrexate seul est établie depuis 1996 (ici), et qui a été adoptée comme traitement de référence par exemple en Finlande ou par des médecins du Veterans Affairs aux USA, en France nos rhumatologue, poursuivant d’autres intérêts que celui de la santé de leurs patients, ont préféré les exposer inutilement à des biothérapies excessivement plus coûteuses et aux effets indésirables rares plus graves (ici),

 

 

- Certaines de ces biothérapies, réservées à l’usage hospitalier, nécessite à minima une hospitalisation de jour : C’est le cas obligatoirement pour l’infliximab (REMICADE® et ses biosimilaires) ainsi que pour le rituximab (MABTHERA®). Ce peut être aussi le cas pour les 2 autres biothérapies non anti-TNF-alpha, tocilizumab (ROACTEMRA®) et abatacept (ORENCIA®) pour lesquelles des formes galéniques stylos ou seringues pré-remplies pour injection sous-cutanée autorisent aussi depuis quelques années une prise en charge ambulatoire au domicile du patient.

 

Cela permet d’organiser une activité bénéficiaire pour l’hôpital, lui permettant de réduire ses déficits, mais financée par l’assurance maladie. Sans compter que celle-ci doit aussi prendre en charge les transports sanitaires pour un certain nombre de ces patients, alors qu’ils pourraient être traités à leur domicile et gérer eux-mêmes leurs traitements (stylos injectables, et surtout médicaments « per os » dans le cas d’une trithérapie conventionnelle)

 

Même Eric BASEIHLAC, Directeur des Affaires Économiques et Internationales au LEEM, invité à une table ronde CHAM 2016 sur « Quel prix un médicament vaut-il vraiment ? », s’offusque de ce que la France, contrairement à l’Allemagne, n’ait pas su prendre son virage ambulatoire dans la polyarthrite rhumatoïde à l’arrivée des anti-TNF-alpha. Selon l’étude menée pour les Entreprises du Médicament par le cabinet JALMA Consulting, alors que les allemands auraient réussi à traiter 90% des patients à leur domicile en 2007, en France 60% des polyarthritiques seraient encore traités à l’hôpital.

 

 

Cliquer sur l’image pour ouvrir l’extrait vidéo (40 secondes)

 

 

 

En 2016,  la recette perçue par l’hôpital s’élève à 366,13 € pour une « chimiothérapie pour affection non tumorale, en séances » dans les établissements hospitaliers publics et à 216,99 € dans le privé.

 

La prescription de ces médicaments permet ainsi d’augmenter aisément les recettes de la T2A (tarification à l’activité) comme la montré le récent rapport 2016 de la Cour des Comptes qui pointe du doigt la prescription hospitalière tout particulièrement des médicaments « Chapitre VII - La maîtrise des prescriptions à l’hôpital : mieux responsabiliser le corps médical » (Téléchargeable : ici)

 

 

 

 

Tableau extrait du site « Aide au codage » : ici.

 

 

 

 

 

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Comment nos experts français ont-ils biaisé les recommandations portant sur le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde ?

 

L’élaboration de recommandations pour la pratique clinique portant sur le traitement médicamenteux (qui ?, quand traiter ? Avec quel(s) médicament(s) ?), par des experts perclus de liens d’intérêts fait courir un risque considérable de décalage des pratiques recommandées avec les données acquises de la science.

 

Les biais de celles réalisées en 2014 (ici) par la Société Française de Rhumatologie sont avérés (ici). La meilleure association médicamenteuse dans le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde selon les essais cliniques randomisés en double aveugle publiés depuis 2012, d’après la longue expérience finlandaise (ici), et selon la méta-analyse canadienne en réseau dont les résultats ont été publiés dans le British Medical Journal le 20 avril 2016 (ici), n’est ni proposée en 1ère ni en 2ème intention dans la polyarthrite rhumatoïde après échec du méthotrexate en monothérapie pendant 12 semaines, alors qu’elle devrait l’être.

 

Pour l’écarter les experts de la SFR n’ont pas hésité à occulter la quasi-totalité des nombreuses études qui ont démontré depuis 20 ans l’intérêt de cette stratégie thérapeutique et ils ont pour mieux la discréditer, déformé les conclusions d’autres essais cités à l’appui de leur argumentaire en faveur des biothérapies beaucoup plus coûteuses, pas plus efficaces, et aux effets indésirables sévères probablement plus fréquents. Il est patent que les avantages importants qu’ils ont perçus des firmes et continuent de percevoir, que les moyens financiers au travers des conventions signées avec les entreprises du médicament, n’auraient pas, ne seraient pas les mêmes s’ils avaient recommandé la triple association de préférence à l’association méthotrexate + biothérapie.

 

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Déjà les recommandations HAS 2007 avaient été « suspendues » pour cause de mauvaise gestion des conflits d’intérêts des experts

 

- La synthèse des recommandations 2007 : (3 pages ; ici) ;

- La synthèse de l’ensemble des recommandations 2007 (22 pages ; ici) ;

- L’argumentaire des recommandations 2007 - Diagnostic et prise en charge initiale (131 pages ; ici)

- L’argumentaire des recommandations 2007 aspect hors médicaments (264 pages ; ici)

 

Il est nécessaire de rappeler qu’après un recours devant le Conseil d’Etat, exercé par l’association FORMINDEP, « pour une formation et une information médicales indépendantes de tout autre intérêt que celui de la santé des personnes », la HAS avait été contrainte le 27 avril 2011 d’abroger sa recommandation portant sur le traitement médicamenteux du diabète de type 2 (ici). Anticipant une seconde décision de la plus haute juridiction administrative défavorable à la HAS, son Président, le Professeur Jean-Luc HAROUSSEAU annonçait sur France Inter le 18 mai 2011, le retrait également de la recommandation portant sur la maladie d’Alzheimer (ici), ainsi que le réexamen de toutes les recommandations HAS publiées entre 2005 et 2010, et leur retrait en cas de doute confirmé par notre groupe de déontologie.  

 

 

Après délibération du Collège de la Haute Autorité de Santé le 15 septembre 2011, la décision n°2011.09.082/MJ portant suspension de 6 recommandations de bonne pratique est publiée sur son site le 19 septembre 2011 (ici). Six recommandations, dont deux relative à la polyarthrite rhumatoïde (« Diagnostic et prise en charge initiale - septembre 2007 » et « Prise en charge en phase d’état - septembre 2007 ») sont suspendues dans l’attente de leur réactualisation. A ce jour, elles n’ont toujours pas été réactualisées par la HAS…

 

Ces recommandations avaient été suspendues car elles présentaient des « faiblesses de forme ». Les rhumatologues encore en activité aujourd’hui, membres du comité d’organisation ou du groupe de travail (voir les 2 dernières pages, 130 et 131, de l’argumentaire des recommandations HAS 2007, ici), figurent tous en bonne position dans le tableau des avantages perçus et des conventions signées, déclarés dans la base Transparence santé. A savoir : les Professeurs Philippe BERTIN (Limoges), Pascal CLAUDEPIERRE (Créteil), Maxime DOUGADOS (Hôpital COCHIN, Paris), Alain SARAUX (Brest), Daniel WENDLING (Besançon), le Dr Richard DAMADE, Médecin Interniste (Chartres) pour le comité d’organisation. Idem dans le groupe de travail pour le Pr. Bernard COMBE (Montpellier), et le Dr Milka MARAVIC (Chargée de projet, Paris), Dr Gaël MOUTERDE (Montpellier), Serge PERROT (Paris), Pr. Jacques POUCHOT, médecin interniste (Paris), Xavier PUECHAL (Paris, au Mans en 2007)…. . La première chef de projet du groupe de travail HAS pourrait avoir été recyclée chez les laboratoires UCB Pharma qui commercialisent CIMZIA®, selon le site « KesKeCes ».

 

Sans parler du groupe de lecture qui méritait à lui seul un petit travail spécifique, histoire de bien comprendre comment à l’époque la HAS prenait au sérieux les risques de conflits d’intérêts. Notre recherche a porté exclusivement sur les rhumatologues membres du groupe de lecture et encore en activité sur la période 2012-2015 ; Par ordre alphabétique : Yannick ALLANORE (Paris), Jean-Marie BERTHELOT (Nantes), Christine BONNET (Limoges), Philippe BREUILLARD (Gonesse), Daniel CHENEBIT (Montluçon), Arnaud CONSTANTIN (Toulouse), Sylvie FABRE (Montpellier), Bruno FAUTREL (Paris), Laure GOSSEC (Paris), Pascal HILLIQUIN (Corbeil-Evry), Pr. Xavier LE LOET (Bois-Guillaume), Mireille LESTRADE (Paris), Philippe LO-RE (Tulle), Antoine MARTIN (St-Brieuc), Jacques MOREL (Montpellier), Dr Bertrand MOURA (Paris), Denis MULLEMAN (Tours), Isabelle NEGRIER-CHASSAING (Limoges), Richard TRÈVES (Limoges).

 

Les recommandations 2007 de la HAS avaient néanmoins l’avantage de proposer en cas de PR active sévère d’emblée la triple association renforcée par la prise de corticoïdes en 4ème option (citées par ordre alphabétique) :

 

 

Présentation des nouvelles recommandations de septembre 2007 portant sur le « diagnostic et la prise en charge de la polyarthrite
rhumatoïde initiale »par le  Dr. Milka MARAVIC et le Pr. Gaël MOUTERDE, rhumatologues à Paris et Montpellier, et le Dr. Joëlle
FAVRE-BONTÉ, Chargé de Mission à la HAS, faite au MEDEC le 18 mars 2008 (Accès vérifié le 27/07/2016 : ici
)

 

Et en stratégie de seconde intention :

 

 

 

 

Nous retrouvons à gauche la « triple association » noyée entre différentes options

 

Les recommandations européennes et américaines souffrent des mêmes biais.

 

Comment ces experts ont-ils pu accepter depuis 20 ans d’être investigateur principal ou co-investigateur d’essais cliniques randomisés comparant de nouveaux médicaments au placebo ou au méthotrexate en monothérapie à doses suboptimales, alors que des comparateurs plus efficaces existaient ? Ce type d’essais n’apporte rien d’autre qu’un moyen d’exagérer l’efficacité des nouveaux médicaments et fait courir un risque non éthique de perte de chance aux patients inclus dans les groupes de contrôle. De tels experts sont donc surtout au service du marketing des laboratoires pharmaceutiques et ne favorise pas l’optimisation de la prise en charge des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

 

Au-delà de l’expertise « académique », c’est l’ensemble des rhumatologues qui semble courtisé par les industriels commercialisant des biothérapies (mais aussi le méthotrexate forme injectable) et bénéficie des largesses des bienfaiteurs.)

 

 

 

 

 

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Les biosimilaires :

 

Au hasard de mes recherches, je tombe (ici), sur « Biosimilars: What do patients need to consider? » sur le site de l’EULAR (« European League Against Rheumatism ».

 

Incroyable texte par lequel les rhumatologues européens, sans jamais prendre clairement position, mais préférant se faire le porte parole des patients, tout en semant le doute dans leur esprit, semblent peu confiants dans l’efficacité et la tolérance des biosimilaires (en France, il y a déjà 2 biosimilaires de REMICADE® (infliximab), un biosimilaire d’ENBREL® (étanercept) et il y aura sous peu des biosimilaires pour le ROACTEMRA® (tocilizumab) en 2017 et pour HUMIRA® en 2018, selon un article publié le 4 octobre dans les Echos…).

 

BENEPALI®, le biosimilaire d’étanercept commercialisé depuis mai 2016 par Biogen Idec France, qui ne permet de réaliser qu’une modique économie de 14,3% sur le princeps ENBREL®, n’avait toujours pas fait à fin août 2016 l’objet d’un seul remboursement en ville par l’assurance maladie (données MEDIC’AM mensuelles). Nous voyons bien-là la réticence des rhumatologues à le prescrire. Mais rien d’étonnant car ils n’ont ni avantages à percevoir, ni de conventions à signer !

 

Un récent éditorial du BMJ, s’étonnait de ce que les rhumatologues de sa majesté ne pensaient à prescrire un biosimilaire d’infliximab qu’une fois sur cinq. Alors que dire de nos rhumatologues. En France en 2015, les biosimilaires de l’infliximab n’ont représentés que 2,5% des remboursements !

 

 

 

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Quelques vidéos de nos pseudo experts hexagonaux, d’ailleurs plutôt experts en occultation qu’en auscultation…

 

Atelier sur la Polyarthrite rhumatoïde de la 1ère édition des Assises Hospitalières en Rhumatologie réalisé par Xavier MARIETTE et Jean SIBILIA.

 

 

Cliquer ici ou sur l’image ci-dessous pour ouvrir la vidéo

 

 

Xavier MARIETTE y parle de la triple association en limitant son intérêt aux patients (24 septembre 2011 selon : ) Voir à 14s de l’enregistrement « Si les biothérapies sont si utilisées, c’est effectivement qu’elles sont efficaces. Mais, douze ans après leur introduction, c’est vrai qu’on peut se poser la question sur les essais qui ont démontré l’efficacité. Beaucoup de ces essais ont comparé les biothérapies à un traitement qui était, que prenait les patients et qui est devenu inefficace, qu’est le méthotrexate. Et finalement, il y a eu très peu d’essai qui ont comparé une biothérapie à un autre traitement de fond classique qui pourrait être une combinaison de médicaments, comme par exemple la combinaison méthotrexate, SALAZOPYRINE®, PLAQUÉNIL®. Et actuellement, il y a deux essais en cours qui comparent chez des patients en échec du méthotrexate, ont évalué ou sont en train d’évaluer cette combinaison. Un premier essai suédois qui a été publié et un essai américain qui est en cours, et on est un peu surpris des résultats qui montrent finalement que cette association de traitements de fond classiques pourrait dans certains cas faire quasiment aussi bien que la biothérapie »

 

En réalité, ce leader d’opinion aurait du dire « cette association ne fait pas moins bien que la biothérapie associée au méthotrexate ». Ce qui est très différent !

 

Il poursuit (à 1:10 de l’enregistrement) : « Alors « dans certains cas » c’est lesquels ? C’est les patients qui n’ont pas ou ont très peu d’atteinte structurale. C'est-à-dire peu d’érosion sur les radiographies ».

 

Eh bien, « banco » !

 

Cher Pr MARIETTE, commencez-donc par prescrire la trithérapie conventionnelle en 2ème ligne, après 12 semaines de traitement par le méthotrexate en monothérapie à doses efficaces sans réponse satisfaisante !

 

Nota : Selon les critères des sociétés savantes de rhumatologie (ACR aux USA, EULAR en Europe et SFR en France, une réponse satisfaisante correspond à la rémission ou à l’atteinte d’un faible niveau d’activité de la maladie.

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Un vidéo intitulée « L’ère des biothérapies » - Emission N°3 sur la chaîne Polyarthrite TV propriété de l’association de patients AFP-Ric (« Association Française des Polyarthritiques et des Rhumatismes Inflammatoires Chroniques »)

Cliquer ici ou sur l’image ci-dessous pour ouvrir dans une autre fenêtre l’extrait vidéo ou ici pour la vidéo complète (11 min. 25 s)

 

 

Le Pr SIBILIA, CHU Strasbourg, à propos des biothérapies : « On est mieux que tous ce qu’il y avait avant »

 

                                                                                                                                                                                                                                     Retour 

 

Une vidéo plus récente, en 3 parties : « Polyarthrite : traitements d’aujourd’hui et de demain »

 

 

Cliquer ici ou sur l’image ci-dessous pour l’ouvrir

 

 

Le Dr RAJZBAUM, Groupe Hospitalier Paris Saint Joseph « Si on vous avait fait cet exposé il n’y a ne serait-ce que 15-20 ans, on vous aurait dit on a des traitements dans le polyarthrite mais malheureusement il y a quinze ans on vous aurait dit, il est très difficile d’essayer d’empêcher l’évolution de la maladie, d’empêcher les érosions, d’empêcher les destructions. Et on avait il y a quelques années des traitements qui calmaient les symptômes, mais qui n’avaient pas d’action sur la maladie elle-même. En 2015, le discours est très différent ? C’est qu’on peut maintenant vous dire qu’on a des traitements, certes qu’il faut savoir utiliser, qu’il faut savoir prescrire et prendre, mais des traitements qui sont capables de stopper l’évolution de la maladie et d’empêcher l’évolution, d’empêcher les érosions, les déformations et les destructions articulaires. Le message qu’il faut retenir c’est qu’il y a vraiment des progrès considérables qui ont été faits ces quinze dernières années » ; À 5:27 de l’enregistrement « Le point le plus important je pense, c’est de pouvoir avoir un accès rapide à ces traitements, à ces médicaments. Et on sait maintenant qu’une façon de limiter au maximum les érosions, les destructions articulaires, c’est de vous permettre, de permettre aux patients d’avoir un accès rapide au traitement, au traitement de fond, on va en reparler. Et pour avoir un accès rapide au traitement de fond, il faut avoir un diagnostic rapide »

 

 

 

 

 

 

 

À 7:14 de l’enregistrement 2/3 (ici) : « Dans les recommandations, dans les intensifications de traitement, il y a deux écoles, je dirais il y a deux façons de faire. Soit on reste sur les traitements conventionnels qu’on peut associer entre eux. Je dois dire que moi à titre personnel, je n’aime pas trop cette façon de faire. Je ne suis pas trop prescripteur de ces associations. Mais ça fait partie des recommandations. Certaines écoles le font. On peut associer méthotrexate, SALAZOPYRINE® et le PLAQUÉNIL®. Et des études ont montré que l’association des trois faisait mieux que le méthotrexate seul, mais évidemment, on va cumuler les effets secondaires de tous ces médicaments. Ça c’est clair. Et puis l’autre façon de traiter ces formes graves d’emblée, c’est de prescrire une biothérapie en première intention, en association au méthotrexate, éventuellement en monothérapie s’il y a une contre-indication à l’utilisation du méthotrexate. Mais à ce moment-là, on peut associer une biothérapie avec un autre traitement, comme le léflunomide (ARAVA®) ».

 

Mais quand même M. RAJZBAUM, nous sommes en 2015, et une demi-douzaine de résultats d’études cliniques randomisées en double aveugle ont été publiées dans les plus grandes revues médicales comparant la triple association à un anti-TNF-alpha, infliximab ou étanercept, associé au méthotrexate. Les résultats sont pourtant clairs : la triple association ne leur est pas inférieure, tant en termes d’efficacité que de tolérance !

 

Á 4:32 de l’enregistrement 3/3 (ici). « Après, la question qui va se poser, si ça ne marche pas. Qu’est ce qu’on fait en cas d’échec d’un traitement de 1 ère  ligne ? Méthotrexate, on a donné une biothérapie. Ça ne marche pas très bien. Et là on rentre dans les discussions très complexes… Echec ou échappement…Affaire d’équipe (staff médical) et de spécialistes… »

 

Et puis dans la dernière partie de l’exposé, de quoi faire rêver : les anti JAK !...

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Pr GOUPILLE, CHU Tours (Vidéo accessible ici) :

 

Nota : Les laboratoires Abbott ont changé de nom. Ils s’appellent désormais ABBVIE, leader de la polyarthrite rhumatoïde avec HUMIRA®, adalimumab (ne pas confondre avec alibabamumab) et ses 450 millions d’euros en ville et à l’hôpital en 2015 !

 

« Tout d’abord il faut peut être rappeler ce qui s’est passé depuis dix ans. On a quand même assisté à un bouleversement de la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde dans notre arsenal thérapeutique. Pour faire très simple on va dire il y a dix ans, le méthotrexate était quasiment le traitement de dernière ligne, dernier espoir. Et en fait, quand les gens étaient au méthotrexate, on disait que on ne pouvait pas faire beaucoup mieux *. Et donc, on n’avait pas la nécessité d’un diagnostic précoce, puisqu’on disait qu’on avait des moyens thérapeutiques relativement limités. Donc on a vu arrivé au début des années 2000 ces fameuses biothérapies… très efficaces… Et par exemple, à titre anecdotique, je fais un cours aux étudiants (en médecine) à Tours sur la polyarthrite rhumatoïde depuis des années, eh bien je ne leur parle plus de certains traitements que moi j’ai utilisé pendant 20 ans, dont ils n’entendront jamais parler, puisqu’on ne les utilise plus du tout… On en prescrit tous les jours, on n’a malheureusement pas pour nous d’actions ou de pourcentage sur la prescription d’anti-TNF… ».

 

(*) Voilà une affirmation totalement fausse, pour ne pas dire mensongère. Ce rhumatologue est pourtant Professeur des Universités. Or, la démonstration dans un essai clinique randomisé de la très nette supériorité de la trithérapie conventionnelle au méthotrexate en monothérapie est établie depuis 1996 dans une publication au New England Journal of Medicine (ici).

 

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Pr. René-Marc FLIPO, CHU LILLE (Vidéo accessible ici) « Les rhumatismes inflammatoires à titre indicatif représentent 20 à 30% des patients hospitalisés. Par contre en secteur de consultations, l’activité des rhumatismes inflammatoires représente avec l’ostéoporose la spécificité des médecins de l’équipe, l’une des composantes les plus importantes. Et bien sur, il y a l’hôpital de jour avec le développement des biothérapies qui est à 80% dépendant des biothérapies hospitalières. Donc c’est une activité importante qui mobilise l’ensemble de l’équipe hospitalière. On a la chance à Lille d’avoir trois professeurs de Rhumatologie, les professeurs DUQUESNOY et CORTET, et on a chacun, sans sexisme particulier, une collaboratrice qui nous aide dans nos domaines de prédilection. Donc, sur la polyarthrite notamment, j’ai la chance de travailler avec le Dr Peggy PHILIPPE, qui chapeaute l’hôpital de jour. Et puis bien sur après, deux chefs de clinique, nous avons 5 internes, qui représentent en moyenne 2 rhumatologues en formation par année ».

 

Mais FLIPO, n’a aucun lien financier à déclarer :

 

 

 

 

Le PU-PH (Professeur des Universités - Praticien Hospitalier) lillois, champion toutes catégories de la section « rhumatologie » d’après nos décomptes sur le site transparence santé, avait déjà été épinglé par le Formindep dans l‘article « Franck Lebœuf, nouveau visiteur médical de chez Pfizer : la « douloureuse » reconversion des sportifs » (ici).

 

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La vidéo ci-dessus a été réalisée par la SFR et est accessibles à partir du site de l’AFP-Ric (ici, patientez quelques secondes le temps de son téléchargement). Le Dr Catherine BEAUVAIS, rhumatologue à l’hôpital Saint-Antoine, Paris, évoque les risques d’infections liés à l’emploi des biothérapies : « Les traitements de la polyarthrite, particulièrement les biothérapies, exposent à un risque accru d’infections… Les infections les plus à craindre chez les patients traités pour la polyarthrite, particulièrement par biothérapies, sont les infections ORL, les rhinopharyngites, les sinusites, mais également les infections pulmonaires, les infections urinaires ou cutanées ».

 

Les patients sont certes sensibilisés, mais ils pourraient être insuffisamment informés des risques d’infections sévères, de nouveaux cancers et d’événements indésirables graves, dont des décès, avec ces traitements biologiques très (trop) fortement immunosuppresseurs (voir ici, notamment le rapport trimestriel de l’ISMP consacré aux événements indésirables graves associés aux anti-TNF-alpha, et l’analyse des décès déclarés dans la base européenne Eudravigilance).

 

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La chaine Polyarthrite.TV de l’association AFP-Ric (ici)

 

 

 

Newsletter AFP ric N°2 (ici). Cette Newsletter réalisée grâce au soutien institutionnel des laboratoires Roche, postérieure à septembre 2012 (Elle cite « Polyarthrite infos N°88 de septembre 2012 ») ne parle pas de l’association triple dans les traitements de fond conventionnels, et marginalise la SALAZOPYRINE® et le PLAQUENIL® dans la PR : A propos de PLAQUENIL® : « Il est actuellement essentiellement utilisé dans le lupus ; sa place est limitée dans la PR, réservé aux formes bénignes de polyarthrites indifférenciées dans les premiers mois d’évolution. Il peut surtout être associé aux autres traitements conventionnels » et pour SALAZOPYRINE® : « Il est utilisé comme traitement de fond de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique » L’article se termine par : « Nous remercions chaleureusement les médecins qui nous ont apporté leur concours pour la rédaction de cette newsletter : les Drs GIRAUDET-LEQUINTREC, VERROT, FAUTREL et ALLANORE...

 

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Le site de la Société Française de Rhumatologie regorge de vidéos archivées dans une médiathèque (ici). Hélas, ces vidéos ne sont accessibles qu'aux seuls membres de la SFR. Nous aurions aimé pouvoir visionner par exemple :

 

 

 

 

Ou encore :

 

 

 

 

Notez que les rhumatologues ne se sont pas bousculés pour visionner cette dernière vidéo…

 

La SFR aurait-elle des choses à cacher ?

 

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Vidéo postée par la CPAM de la Somme - Pr Vincent GOEB, CHU Amiens « Prescrire les anti-TNF-alpha » (accessible ici) :

 

 

 

« Le message à retenir, c’est que grâce à ces traitements, grâce à ces biomédicaments on a considérablement changé le pronostic des patients. Moi, j’ai commencé mon internat dans les années 2000. En 2000 on avait, j’exagère un peu, on avait des corticoïdes et c’est tout pour soigner la polyarthrite rhumatoïde *, avec des patients qui détruisaient rapidement leurs articulations et qui schématiquement, ne pouvaient pas ouvrir une bouteille d’eau, tellement ils avaient des mains déformées en quelques mois. Maintenant, on ne voit plus ça. Heureusement. Les patients on les sauve de beaucoup de choses. Alors ce qu’on applique en rhumatologie, on le voit aussi en dermatologie et dans les autres spécialités. Le prix à payer quand même, c’est qu’on a un certain nombre d’effets indésirables, parfois paradoxaux, on est sensé parfois traiter plusieurs maladies à la fois, on traite une spondylarthrite ankylosante et un psoriasis apparait. Alors on ne comprend pas tout, il faut rester humble. D’autant plus qu’il y a plein de nouveaux biomédicaments, plein de nouvelles cibles, plein de cytokines, plein de nouveaux messagers intercellulaire qu’on arrive à bloquer. Mais plus on les bloque, plus finalement on arrive à avoir d’autres effets… Donc, on ne joue pas bien sur les apprentis sorciers. Mais l’évolution de la connaissance se fait aussi à vitesse grand V en ce moment. Donc, mon message c’est oui, c’est formidable, mais ça a un coût aussi pour la société. Donc, il faut être vigilant sur la façon de les prescrire. Faut être vigilant pour le patient, et puis, c’est affaire de spécialiste. Il faut rester humble, et ne pas hésiter à s’entourer de conseils de gens qui ont l’habitude de prescrire ces traitements »

 

(*) Même remarque qu’un peu plus haut pour le Pr GOUPILLE, CHU de Tours. Il s’agit une nouvelle fois d’une affirmation parfaitement fausse, pour ne pas dire mensongère dans la bouche du Pr GOEB...

 

 

 

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Des associations de patients largement financées par les firmes pharmaceutiques

 

Les associations de patients ont également fait l’objet d’une analyse similaire

 

- Les 4 associations de patients : AFLAR, ANDAR, AFP ric, AFS

Cliquer ici ou sur l’image ci-dessous pour télécharger le fichier Excel des 4 associations de patients polyarthritiques

 

 

Ces associations sont avares en information sur leur financement

 

- ANDAR : Association nationale de défenses contre l’arthrite rhumatoïde, Gérard THIBAUD président (en 2013), Site web (ici),

- AFS : Association française de la spondylarthrite, Delphine LAFARGE, présidente (en 2016), Site web (ici),

- AFLAR : Association française de la lutte rhumatismale, Dr Laurent GRANGE président (en 2013), rhumatologue au CHU Grenoble, Site web (ici)

- AFP ric (Site web ici) : Marie-Anne CAMPESE-FAURE, Présidente ; Plaquette 2014Composition du CA juin 2015  Rapport Moral juin 2015Rapport financier juin 2015Rapport commissaire aux comptes Exercice 2014Compte « Emploi/ressources » année 2014 ; CR de l’assemblée générale ordinaire du 21 juin 2015

Au total pour la seule année 2014 : « Les partenariats avec l’industrie pharmaceutique ont augmenté de 14 % pour l’AFP-Ric avec un total de 238 879 €. Cette augmentation résulte du développement de nouvelles activités comme les enquêtes, mais aussi du maintien de notre secteur d’édition et de nos Salons de la polyarthrite… La baisse des cotisations et des abonnements s’est poursuivie. Les dons faits à l’association sont, eux, en hausse de 5 %. Au final, les ressources collectées auprès de nos membres sont en baisse, à 247 434 € ».

 

L’association est donc financée pour moitié par les firmes !!!

 

Des montants qui n’apparaissent pas sur le site Transparence santé !!!

 

Pour l’ANDAR, si vous souhaitez consulter le « rapport moral et financiers », par exemple pour connaître les financements de l’association, voici la page dédiée du site web :

 

Avouez que cela ne fait pas très sérieux : « En cours de rédaction » depuis le 25 mars 2016 et sans doute davantage. Si le rapport 2015 n’est pas encore disponible, au moins que l'on nous donne la possibilité de télécharger les rapports précédents.

 

Pour l’AFLAR, le dernier rapport moral et financier accessible est celui de 2013 (accessibles sur la page ici). Le rapport financier 2013 (ici), approuvé par une assemblée générale du 3 juillet 2014, ne fait que 4 pages et ne précise pas l’origine des produits d’exploitation…

 

 

 

Deux ans de retard dans la publication du rapport financier !!!

 

La page “traitements de fond” (ici) sur le site de l’ANDAR (Association Nationale de Défense contre l’Arthrite Rhumatoïde) : Vous pouvez toujours chercher une « notice » portant sur la trithérapie, vous ne la trouverez pas !

 

 

 

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Et les autorités sanitaires en France, comment ont-elles contribué à ce fiasco de l’évaluation des médicaments fondée sur les preuves cliniques ?

 

 

 

 

 

L’immobilisme total de l’ANSM, qui subit le dictat de l’EMA, et reste campée sur des positions anachroniques

 

 

 

Comment se fait-il que les libellés d’indication AMM ne soient jamais révisés ?

 

Ci-dessous, l’exemple du REMICADE®

 

Source : le lien vers l’EPAR (ici) de l’EMA fourni par la base de données médicamenteuses du Ministère de la Santé (ici)

 

Pour la première sous-indication, ne serait-il pas opportun de spécifier à la suite de « dont le méthotrexate » : « et en cas d’échec de la trithérapie conventionnelle associant méthotrexate, sulfasalazine et hydroxychloroquine » ?

 

Quant à la seconde sous-indication, chez les « patients adultes ayant une maladie active, sévère et évolutive », naïfs de tout traitement par méthotrexate ou autres DMARDs conventionnels, il faudrait tout simplement la supprimer. Puisque les anti-TNF-alpha associés au méthotrexate n’ont pas démontré de supériorité à la trithérapie dans cette situation.

 

Enfin, le « ralentissement de la destruction articulaire, mesuré par radiographie » n’a pas d’intérêt, puisque qu’il est démontré que les différences observées dans les essais cliniques entre les différentes stratégies thérapeutiques de traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde n’ont pas de signification clinique (Voir la méta-analyse canadienne en réseau du BMJ 2016, et les études cliniques comparatives triple thérapie conventionnelle versus méthotrexate + infliximab ou étanercept américaines et suédoises, et les publications finlandaise objectivant la chute des arthroplasties… ici)

 

Par ailleurs, l’ANSM, l’agence la plus réfractaire à l’Open data en santé, est un véritable coffre-fort. Elle n’a diffusé aucune analyse des ventes de médicaments en France (ici, descendre jusqu’au deuxième paragraphe) depuis son très succin rapport sur des données très fragmentaires de l’année 2013, publié en juin 2014 (ici).

 

Parallèlement, alors qu’elle est dépositaire des chiffres de ventes en officines et à l’hôpital qui lui sont communiqués par les firmes pharmaceutiques, elle refuse toute demande de partage de ces données.

 

Précisons qu’elle est la seule détentrice des consommations de médicaments inclus dans les GHS à l’hôpital. Excusez du peu, cela représentait en 2013 (d’après le rapport ANSM précité) tout de même 55% des dépenses intra-hospitalières, 3,4 milliards d’euros sur un total de 6,2 milliards…

 

L’ANSM a même trouvé une Commission CADA très accommodante, comme en atteste l’avis défavorable reçu en juin 2016 (ici). Je ne comprends toujours pas où ce situe la difficulté de me transmettre le fichier intégral des ventes de médicaments entre 2001 et 2015. L’ANSM se situe à des années lumières de la Cnamts qui, elle, partage ses données depuis 2001 pour MEDIC’AM annuel (Ex : MEDIC’AM 2015), et a ouvert de nouveaux champs d’Open data, avec MEDIC’AM Mensuel, et Open MEDIC

 

 

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Après avoir suspendu en 2011 ses recommandations 2007 (C.f. plus haut ici), la HAS n’aurait pas dû « labelliser » en 2013 les « conseils d’utilisation des traitements anti-TNF et recommandations nationales de bonne pratique » élaborés par la SFR et les CRI (Club Rhumatismes et Inflammations)

 

En effet, le meilleur moyen de ne pas exposer les patients inutilement aux effets très fortement immunosuppresseurs responsables d’événements indésirables graves, dont des décès, aurait été de proposer la trithérapie conventionnelle en traitement initial ou après échec du méthotrexate en monothérapie, plutôt que les biothérapies anti-TNF-alpha ou autres. Voilà ce qu’aurait dû être le premier des conseils, la première des recommandations formulé(e)s dans ce texte…

 

 

 

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La Commission de la Transparence (CT) de la Haute Autorité de Santé (HAS) n’a pas su prendre les décisions qui s’imposaient à la suite de ses belles trouvailles de juillet 2014

 

A l’occasion des avis de la commission de la transparence rendus le 24 juillet 2014 (mais mis en ligne seulement le 25 février 2015, soient 7 mois plus tard…), en vue du renouvellement de l’inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux des spécialités de DMARDs conventionnel PLAQUENIL®, hydroxychloroquine (ici) et SALAZOPYRINE®, sulfasalazine (), la HAS découvrait pour la première fois les vertus de la triple association.

 

Il semble que ce soit en fait à Sanofi Aventis que l’on doive cette révélation, puisque la firme avait osé porter 3 nouvelles études cliniques à la connaissance des membres de la commission, à savoir les essais américain TEAR, suédois SWEFOT, finlandais FIN-RACo avec suivi après 11 années. 

 

En revanche, Pfizer qui commercialise ENBREL®, étanercept, n’avait aucun intérêt à faire de l’ombre à son anti-TNF-alpha avec la sulfasalazine, un produit mineur sur le plan stratégique, et n’a donc, contrairement à Sanofi, pas fourni les études portant sur la trithérapie conventionnelle (Au contraire même, l’américain n’a pas hésité à transmettre à la commission une étude plutôt négative pour la sulfasalazine, et il faut bien le dire, sans grand intérêt tellement les résultats étaient courus d’avance. En effet, cette étude dont le premier auteur n’est autre que le Montpelliérain Bernard COMBE, l’un des tous premiers de notre palmarès, comparait chez trois groupes de patients en échec de sulfasalazine administrée pendant 3 ou 4 mois, l’étanercept seul, l’étanercept associé à la sulfasalazine, la sulfasalazine en monothérapie. Pas très éthique ce protocole qui laisse dans un bras des patients en échec de traitement et à risque élevé d’érosion articulaire. Encore une bonne occasion de perdue d’essayer la trithérapie. Cet essai est en accès libre ici).

 

Du coup, le service d’évaluation des médicaments a  procédé à une recherche bibliographique complémentaire qui a sorti notamment les études néerlandaises BeSt et tREACH, danoise CIMESTRA, finlandaise NEO-RACo, et américaine RACAT. Il aurait pu trouver aussi l’étude écossaise TICORA. Mais bon, saluons cet excellent travail bibliographique de la Commission.

 

L’examen de tous ces travaux conduit la CT à conclure (page 6 de l’avis) : « L’ensemble de ces données confirment l’efficacité de l’hydroxychloroquine en association à d’autres traitements de fond classiques non biologiques (l’association au méthotrexate et à la sulfasalazine étant les plus étudiées) et ou non à la corticothérapie dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active. La non-infériorité de la trithérapie MTX, sulfasalazine et hydroxychloroquine a été démontrée par rapport à l’association biothérapie anti-TNF (étanercept) +MTX à court terme (48 semaines).

 

L’avis de la CT sur SALAZOPYRINE®, comporte à peu de choses près les mêmes études et se conclue de manière identique.

 

Mais pourquoi donc la commission n’a-t-elle pas été plus loin ? Il était de son ressort de programmer une réévaluation de l’ASMR des anti-TNF-alpha et autres biothérapies « non anti-TNF-alpha » qui ont constamment été évaluées dans les essais comparativement au méthotrexate en monothérapie.

 

Le Président de la Commission de la transparence, le Pr Loïc GUILLEVIN, n’a probablement pas pu siéger et encore moins voter lors de ces réunions. En effet, comme il l’expliquait lors de sa conférence de clôture du colloque 2014 « Surmédicalisation, surdiagnostics et surtraitements » (ici, voir le second paragraphe de la page 3), ayant été co-investigateur d’un essai du rituximab (MABTHERA®) dans les vascularites dont les résultats ont été publiés dans le NEJM, et ayant fait une conférence en 2013 sur les « effets secondaires infectieux sous immunosuppresseurs » dans un symposium de médecine interne sponsorisé par Pfizer, il ne peut ni instruire le dossier du médicament, ni voter, et doit sortir de la salle. Et cela pour tous les produits du laboratoire, mais aussi pour tous les laboratoires qui ont des comparateurs…

 

 

 

 

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En septembre et novembre 2016, la Commission de la Transparence HAS, ne tombe pas dans le panneau des biothérapies en 1ère ligne, mais elle loupe encore le coche !

 

Le 30 septembre 2016, la HAS met en ligne les 3 avis de réévaluation du SMR dans l’indication de 1ère ligne dans la PR sévère chez des patients naïf de méthotrexate, pour HUMIRA®ENBREL® et REMICADE®. Idem, le 25 novembre 2016 pour SIMPONI®. Le verdict est sans appel : Service médical insuffisant…

 

Oui, mais, elle n’a toujours pas « acté » qu’il faudrait recaler ces biothérapies en 3ème ligne, après échec de la trithérapie conventionnelle…

 

Le fait que les deux précédent présidents de la CT aient été rhumatologues (Gilles BOUVENOT et Bernard AVOUAC) et que l’actuel soit médecin interniste, a-t-il un rapport avec les ASMR de niveau III  très complaisamment accordées aux anti-TNF-alpha dans la polyarthrite rhumatoïde ? La question mérite tout de même d’être posée.

 

 

 

 

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Les « travaux secrets » de la Commission d’évaluation économique et de santé publique (CEESP) de la HAS

 

Cette commission, après saisine de la Direction de la Sécurité Sociale, avait produit en novembre 2015 une feuille de route intitulée « l’évaluation médico-économique des biothérapies dans la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde », publiée en décembre 2015 (ici). L’examen des références bibliographiques citées sur cette feuille de route montrait une telle pauvreté des travaux sélectionnés, semblable en tous points à la recommandation 2014 de la Société Française de Rhumatologie, que je saisi l’occasion qui m’était donnée d’interpeller Madame Catherine LE GALLES, Vice-présidente de la CEESP aux amphis de la santé le 1er mars 2016 :

 

 

Cliquer ici ou sur l’image ci-dessous pour ouvrir la vidéo au début de l’interpellation (environ 5 min 30s) avec la réponse de Mme LE GALLES.

 

La Vice-Présidente n’était manifestement pas « au fait » du dossier et ignorait le sort réservé à la note de cadrage que la CEESP avait prévu de publier en janvier 2016 selon sa feuille de route sus mentionnée.

 

Le BOAMP (bulletin officiel d’annonce des marchés publics) publie une consultation de la HAS (ici) dont l’objet était « Réalisation d'un modèle médico-économique dans la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde ». Ce type de modèle de simulation médico-économique est généralement réalisé par des prestataires privés très proches des firmes pharmaceutiques. Cliquer ici pour télécharger l’acte d’engagement valant cahier des clauses particulières.

 

Le 30 avril 2016, la note de cadrage n’étant toujours pas publiée, j’écris à la responsable du service,  Mme Catherine RUMEAU-PICHON.

 

Sans réponse dans un délai d’un mois, comme la Loi m’y autorise, le 30 mai 2016, je saisi une première fois la CADA (Commission d’Accès aux Documents Administratifs) afin d’obtenir cette fameuse note de cadrage.

 

Dans les jours qui suivirent la notification par la CADA de la date d’examen de ma demande, je reçois (enfin) le 28 juin 2016 une réponse étonnante de la part de Madame Catherine RUMEAU-PICHON : « Cette note de cadrage, bien qu’envisagée dans la partie « Calendrier prévisionnel » de la feuille de route, n’a finalement jamais été réalisée car la feuille de route semblait suffisamment détaillée pour démarrer le travail ».

 

Après quelques jours de réflexion, le 8 juillet 2016, je saisi une seconde fois la CADA, cette fois-ci pour obtenir l’acte d’engagement qui désigne le bénéficiaire du marché de prestations dont aucun avis d’attribution n’a été publié.

 

Ce ne sera que le 20 octobre 2016, que la CADA ayant rendu son avis, me répond que « le directeur de la Haute Autorité de santé a informé la commission que le document sollicité n’existait pas dans la mesure où la procédure de marché a été déclarée sans suite ».

 

Le 16 novembre 2016, lors du colloque annuel de la HAS, je profite de la participation de l’adjointe à la Direction de l’Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique, Madame RUMEAU-PICHON, à une table ronde, pour lui demander si la HAS poursuivait ses travaux sur les biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde ?

 

Réponse « Oui, avec ses ressources internes »

 

Je me retourne alors sur une autre ressource potentielle à laquelle je n’avais pas pensé jusque-là, les comptes-rendus des réunions de la CEESP.

 

 

 

 

Ô surprise, en cliquant sur lien (ici) vous constaterez avec nous, que la CEESP ne publie aucun procès-verbal ou compte-rendu, mais seulement des « ordres du jour prévisionnels » qui tiennent tous sur une page, c’est dire la pauvreté informationnelle de leur contenu. Sans compter, que ces « ODJ » ne sont publiés qu’une fois par an. Ainsi, pas moins de 14 ODJ ont été mis en ligne le 17 octobre 2016 (réunions du 21 juillet 2015 au 11 octobre 2016). Les ODJ précédents avaient été publiés le 27 juillet 2015.

 

Seul l’ODJ du 15 septembre 2015, mentionne la feuille de route, publiée en décembre la même année, avec les « rapporteurs ». Mais, aucune trace des biothérapies dans la PR dans les autres ODJ…

 

Bref, une très grande opacité entoure les travaux de cette commission hautement stratégique, puisqu’elle est notamment chargée de donner un « avis d’efficience » pour éclairer le Comité économique des produits de santé (CEPS) sur les médicaments qui ont un impact significatif sur les comptes de l’assurance maladie… 

 

 

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Pour finir avec la HAS, sa présidente qui pourrait bien se tromper d’expertise

 

Madame la Professeure Agnès BUZYN, alors présidente de l’Institut National du Cancer, lors d’une audition sur « la prévention des conflits d’intérêts en matière d’expertise sanitaire » devant la Commission des Affaires Sociales du Sénat, le 20 janvier 2015 (ici), n’avait pas hésité à qualifier de « dérive vers l’interprétation jusqu’au-boutiste des liens d’intérêts comme un conflit » ce qui à ses yeux rend l’expertise sanitaire « périlleuse » en France…

 

Cliquer ici ou sur l’image ci-dessous pour ouvrir la vidéo (1 min 34 s) de l’intervention de Mme BUZYN au Sénat le 20 janvier 2015

 

Lors de la même audition au Sénat, Mme Chantal BELORGEY, alors proche collaboratrice de Madame BUZYN à l’INCa, que l’actuelle Présidente de la HAS a fait venir avec elle, pour justement diriger la DEMESP (voir l’organigramme ici), s’interroge sur la différence entre liens et conflits d’intérêts. « Est-ce qu’un médecin qui va au plus grand congrès mondial en cancéro peut ou ne peut pas être dans le groupe d’experts qui propose ces recommandations (pour la pratique clinique) ? … On peut être très sévère, on peut l’être un peu moins…»

 

Cliquer ici ou sur l’image ci-dessous pour ouvrir la vidéo (durée 1 minute et 22 secondes) de l’intervention de Madame BELORGEY au Sénat le 20 janvier 2015

La réponse allait être apportée dans l’audition suivante par M. Jean-Sébastien BORDE, alors Président du FORMINDEP : « Un conflit d’intérêts est un lien qui peut avoir ou paraître avoir une incidence sur son jugement et sur son activité principale… Il n’est absolument jamais mentionné qu’il y avait des liens d’intérêts plus ou moins importants, etc… Il a été démontré par énormément d’étude que tous les liens d’intérêts pouvaient induire un jugement biaisé. Et donc toutes ces définitions ne  font pas la distinction entre liens d’intérêts et conflits d’intérêts »

 

Cliquer ici ou sur l’image ci-dessous pour ouvrir la vidéo de l’intervention de M. Jean-Sébastien BORDE devant les Sénateurs (durée 1 minute et 1 seconde) le 20 janvier 2015.
 

 

En définitive, Madame BUZYN, nul besoin d’être un expert PU-PH en rhumatologie, présent à tous les congrès de la planète dans sa discipline, à l’ACR, à l’EULAR ou à la SFR, pour se forger un jugement robuste sur quelle serait la meilleure option dans le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde.

 

Puisse cet article contribuer à faire émerger la nécessaire indépendance de l’expertise sanitaire.

 

 

 

François PESTY

 

 

 

 


 

 

 

 

12/12/2016 - Après la méta-analyse canadienne en réseau, la messe est dite dans la polyarthrite rhumatoïde : La trithérapie conventionnelle est supérieure aux biothérapies !
Il faudra bien que les rhumatologues intègrent cette évidence longtemps cachée dans leur pratique et leurs recommandations, pour le plus grand bénéfice des patients et des assurés…

 

 

 

Cet article fait partie d’une trilogie dont les deux autres volets sont :

 

- « Alibabamumab et les trois cent-quarante rhumatologues » - Pourquoi aurez-vous bien du mal à trouver un rhumatologue pour vous prescrire le meilleur traitement de fond dans la polyarthrite rhumatoïde » ici,

 

- « La caverne d’Ali baba ou l’indescriptible chaos qui a présidé à la naissance de la bien mal nommée « Transparence.santé » » (prochainement en ligne).

 

 

 

 

 

 

 

 

Cliquer sur les liens hypertextes pour vous déplacer aisément dans cet article et revenir au plan

 

Plan de l’article :

 

- La 1ère étude pivot de la trithérapie conventionnelle dans le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde, NEJM 1996

- La méta-analyse canadienne en réseau qui la consacre, BMJ 2016

- Les recommandations biaisées de la Société Française de Rhumatologie (SFR) dans la polyarthrite rhumatoïde

- Le tableau des différentes posologies utilisées pour la trithérapie conventionnelle

- Le coût annuel en France des différentes stratégies de traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde en 2016

- Le problème du choix de comparateurs médiocres dans les essais thérapeutiques

- Les rhumatologues sont également réticents à l’idée de prescrire les biosimilaires des anti-TNF-alpha

- Les biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde ne sont pas dénuées de risque : revues générales, rapport de l’ISMP, Eudravigilance

- La triple association de DMARDs conventionnels est extrêmement peu utilisée en France

- En conclusion, la nécessaire évolution des exigences à remplir pour l’autorisation de mise sur le marché des nouveaux médicaments

 

 

 

 

Pourquoi et comment l’appétit du gain des firmes pharmaceutiques et la cupidité des rhumatologues, ont produit depuis 20 ans des recommandations biaisées dans la polyarthrite rhumatoïde, dissimulé la vérité aux patients sur le meilleur traitement et floué la sécu…C’est un prolongement indissociable à cet article que vous trouverez en cliquant : ici.

 

16 mai 1996 et 21 avril 2016, deux dates mémorables dans la connaissance scientifique de l’utilité d’une stratégie du traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde :

 

 

 

La 1ère étude pivot de la trithérapie conventionnelle dans le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde, NEJM 1996

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Il y a vingt ans, James O’DELL, médecin interniste spécialisé en rhumatologie, exerçant dans un centre du Veterans Affairs, à Omaha, Nebraska aux USA, démontrait la nette supériorité d’une triple association de médicaments conventionnels, le méthotrexate, la sulfasalazine et l’hydroxychloroquine sur le méthotrexate en monothérapie, qui était déjà alors le traitement de fond de 1ère intention dans la polyarthrite rhumatoïde ; Les résultats de cet essai randomisé en double aveugle avec un suivi de deux ans étaient publiés dans la très fameuse revue médicale, the New England Journal of Medicine. Nous avions ici-même largement commenté voici trois ans cette étude pivot.

 

 

La méta-analyse canadienne en réseau qui la consacre, BMJ 2016

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Il y a huit mois, le 21 avril 2016, le BMJ publiait les résultats d’une revue systématique Cochrane (version abrégée) et d’une gigantesque méta-analyse canadienne en réseau ayant porté sur 158 essais cliniques randomisés publiés ou non et plus de 37.000 patients. Ces résultats mettent un terme à toute controverse scientifique sur le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde (en accès libre : ici). N’en déplaise aux rhumatologues intéressés par les avantages qu’ils et que leurs institutions hospitalières retirent de l’utilisation préférentielle pour ne pas dire « industrialisée » des biothérapies, eh bien non, les meilleurs traitements ne sont pas les anti-TNF-alpha…

 

Tout d’abord, expliquons ce que sont les méta-analyses en réseau, et quelle est leur utilité :

 

Dans leur quête permanente d’exagération de l’efficacité et de la tolérance de leurs médicaments*, les  firmes pharmaceutiques évitent à tous prix les essais comparatifs avec des alternatives thérapeutiques existantes, leur préférant le placebo, bien moins risqué. Les anti-TNF-alpha n’ont pas échappé à cette règle d’or. Mais, c’était sans compter justement sur la méta-analyse en réseau :

 

En effet, lorsque nous disposons d’un ou de plusieurs essais cliniques ayant comparé le médicament « A » avec le médicament « B ». « B » pouvant être le placebo. Et que par ailleurs, « B » a été comparé à « C » dans une ou plusieurs autres études randomisées. Il est alors possible de comparer indirectement « A » avec « C ». Plus nous avons d’études et de patients, plus la puissance de la méta-analyse permet de mesurer des différences d’efficacité, voire de tolérance entre les traitements ou stratégies thérapeutiques.

 

(*) : Source : The Inverse Benefit Law: How Drug Marketing Undermines Patient Safety and Public Health. Howard Brody and Donald W. Light. American Journal of Public Health. March 2011, 101;3:399-404. Accès gratuit vérifié le 28/02/2016 : ici

 

 

La figure ci-dessous présente l’ensemble des options thérapeutiques qui ont pu être comparées par la méta-analyse canadienne en réseau :

 

 

Abréviations utilisées : ABAT =abatacept; ADA=adalimumab; AZA=azathioprine; CQ=chloroquine; ETN=etanercept; CTL-certolizumab; CyA=ciclosporin; GOL=golimumab; HCQ=hydroxychloroquine; IFX=infliximab; IM=intramuscular; IR=inadequate response; IV=intravenous; LEF=leflunomide; MTX=methotrexate; RT X=rituximab; sc=subcutaneous; SSZ=sulfasalazine; TOFA=tofacitinib; TCZ=tocilizumab

 

 

Paradoxalement, au nez et à la barbe des rhumatologues « intéressés » aux USA, en Europe, comme en France, lesquels ont permis aux firmes de réaliser tant d’essais thérapeutiques (pour ne pas dire la quasi-totalité) comparativement au placebo, l’omniprésence de cette stratégie du « rien du tout » dans les bras de contrôle de ces études cliniques constitue, dans le cas d’une méta-analyse en réseau un énorme facteur de succès pour évaluer à leur juste valeur les alternatives thérapeutiques. Ce qui a été fait ici dans le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde.

 

Nul besoin d’être « fluent in English » pour appréhender les conclusions auxquelles sont parvenus nos amis canadiens :

 

 

Les recommandations biaisées de la Société Française de Rhumatologie (SFR) dans la polyarthrite rhumatoïde

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Dans l’extrait suivant des recommandations 2014 de la Société Française de Rhumatologie pour la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde (accès libre vérifié le 29/07/2016 : ici), page 5 au paragraphe « 4.2. Traitement de 1ère ligne », les auteurs se sont appliqués à démolir la place de la triple association de DMARDs conventionnels dans la stratégie de prise en charge initiale.

 

Les auteurs ont mentis à la fois par omission de la quasi-totalité des travaux publiés sur l’efficacité de la triple thérapie, mais aussi en tenant des propos non conformes aux résultats publiés qu’ils ont l’audace de citer à l’appui de leur argumentation fallacieuse. Une démarche totalement à coté de la plaque. Au football, cela mériterait un carton rouge :

 

« Deux études récentes ont comparé l’efficacité clinique et structurale de la triple association MTX + sulfasalazine + hydroxychloroquine par rapport au MTX seul [53,54]. L’étude tREACH est un essai contrôlé, randomisé en simple insu chez des patients souffrant de polyarthrite récente à haut risque d’évoluer vers une polyarthrite établie sans critère spécifique de mauvais pronostic [53]. Cette étude (avec corticothérapie) était en faveur, sur certains paramètres, de la triple association de traitements de fond. Cependant, l’étude TEAR nuançait cette stratégie intensive d’emblée puisque dans le cadre d’un contrôle serré avec adaptation thérapeutique dynamique selon un objectif prédéfini, il n’y avait pas d’avantage clinique ou radiographique à une triple association d’emblée par rapport au MTX en monothérapie [54]. À noter, fin 2013, que de nouvelles données ont été apportées par l’étude CareRA conduite en Belgique [55]. Cet essai contrôlé randomisé ne montrait pas de supériorité de la triple association de traitements de fond, par rapport au MTX seul (avec corticothérapie dans les 2 bras) [55]. Enfin, la triple association peut être mal acceptée par le patient (nombre de comprimés, tolérance.) et s’accompagne d’un maintien thérapeutique médiocre [56]. Ainsi, compte tenu de l’insuffisance de données consistantes et concordantes, la recommandation propose le MTX en monothérapie comme traitement de fond de 1ère ligne ».

 

Nous devrions proposer ce texte pour l'enseignement de la lecture critique aux internes en rhumatologie…

 

Contre-expertise et analyse du texte en toute indépendance :

 

 

Alors que les recommandations 2014 de la SFR ont été publiées en ligne en juin 2014, seule l’étude TEAR (O’DELL, 2012) est citée (référence 54). Mais les auteurs des recommandations ont intentionnellement  omis de préciser quel était le principal enseignement de cet essai qui comparait la triple association à l’association étanercept (ENBREL®) au méthotrexate en traitement intensif immédiat ou après 24 semaines de méthotrexate en monothérapie. A savoir, que la triple association n’était pas inférieure à l’anti-TNF-alpha combiné au méthotrexate. La tendance est même plutôt favorable à la triple thérapie avec 3 à 4 points de taux de rémission supérieur. L’interprétation donnée par les leaders d’opinion de la SFR est même en totale contradiction avec les résultats de l’étude TEAR.  

 

Une autre étude, « tREACH », néerlandaise, démontrant la nette supériorité de la triple association sur le méthotrexate en monothérapie, est également citée en faveur de la triple association ; Il s’agissait des premiers résultats de cette étude publiés en ligne en juin 2012 (référence 53, résumé accessible librement : ici) ; Bien plus intéressants furent les résultats des suivis à un an, publiés en 2014 (accès libre au texte intégral : ici), et après deux ans, publiés en juin 2016 (résumé accessible en suivant le lien : ici). En effet, à un an, les objectifs de traitements étaient atteints plus vite avec la triple association et se maintenaient avec un moindre recours aux biothérapies. Les échecs de traitement sont 40% moins fréquents qu’avec le méthotrexate en monothérapie. Au bout de deux ans, 57% des patients auront été au moins une fois en rémission prolongée (DAS < 1,6 lors de deux consultations successives à 3 mois d’intervalle) et 80% présentaient une faible activité de la maladie (DAS < 2,4). Une désescalade thérapeutique a été initiée chez respectivement 118 patients traités par DMARDs conventionnels (trithérapie) et 23 sous biothérapie associée au MTX ; Douze mois après l’initiation de la désescalade un échappement thérapeutique était observé chez 41% et 37% (sans différence significative) des patients respectivement. La rémission était restaurée chez 65% des patients lors de l’intensification des traitements de fond ré-initiée après échappement thérapeutique.

 

 

En fait, il s’agit d’un « baisé de Juda » aussitôt tempérée par deux attaques aussi sournoises qu’infondées, s’appuyant sur de simples abstracts (références 55 et 56), au demeurant inaccessibles à partir des liens fournis dans la recommandation !!! Notamment, il est affirmé par nos leaders d'opinion sous influence, je cite « À noter, fin 2013, que de nouvelles données ont été apportées par l’étude CareRA conduite en Belgique [55]. Cet essai contrôlé randomisé ne montrait pas de supériorité de la triple association de traitements de fond, par rapport au MTX seul (avec corticothérapie dans les 2 bras) [55] » Or, les résultats de l’étude belge CareRA (référence [55] des recommandations SFR 2014) n’ont été publiés en ligne que le 30 octobre 2014 (accès ici vérifié le 21/07/2016) : ) c'est-à-dire postérieurement à leur publication en juin dans la Revue du Rhumatisme ; Juste un problème, après lecture attentive de la publication, il s’avère que l’essai CareRA ne comportait aucun bras avec la triple association !

 

Nous avons retrouvé l’abstract [55] en question. Il est téléchargeable ici. Pas d’erreur, la triple association ne figure pas dans les bras de l’étude… D’ailleurs les résultats à 16 semaines de l’étude belge CareRA ont été publiés en janvier 2015 (et avant cela, en ligne le 30 octobre 2014, donc après les recommandations SFR. Accès au résumé vérifié le 1er août 2016 : ici)

 

Quant à la référence [56] des recommandations 2014 de la SFR, vous la retrouverez page 459 du numéro spécial de la revue de l’ACR faisant 1341 pages et téléchargeable en suivant le lien : ici. Franchement, ce travail ne présente aucun intérêt dès lors que l’on prendra connaissance du suivi à onze ans de l’étude finlandaise « FIN-RACo » (Cf. infra) publié en mai 2009, et qui n’est évidemment pas mentionné par les experts SFR, pas même dans leur bibliographie…

 

Enfin, selon la méta-analyse canadienne en réseau précité (BMJ, 04/2016), aucune différence cliniquement significative n’est observée sur le critère de la progression radiographique.

 

En clair, l’interprétation faite par les leaders d’opinion de la SFR de l’étude TEAR n’a rien à voir avec les résultats publiés. Et le fait de contester l’efficacité de la triple association de DMARDs conventionnels en s’appuyant sur l’essai CareRA, qui n’a pas évalué cette stratégie thérapeutique, est une véritable forfaiture. Nous pouvons parler de « tromperie » organisée.

 

En revanche, aucun des autres travaux importants publiés depuis 2012, et tout particulièrement en 2013 n’est cité, bien que les auteurs des recommandations 2014 de la SFR aient disposé de 12 mois pour en prendre connaissance ! Il s’agit cette fois-ci de « mensonges par omission » :

 

Ainsi, la publication tonitruante dans le New England Journal of Medicine le 11 juin 2013, des résultats probants obtenus aux USA et au Canada lors d’un premier essai dénommé RACAT, randomisé en double aveugle comparant frontalement la triple thérapie à l’étanercept (ENBREL®) associé au méthotrexate, aurait du mettre le feu aux poudres ! Surdité de nos experts SFR…

 

Egalement, la possibilité de décider dès 12 semaines de méthotrexate en monothérapie du passage à la triple association conventionnelle en cas de réponse insuffisante, était une observation intéressante disponible en libre accès depuis juin 2013 suite à la publication des résultats de suivi à deux ans justement dans l’étude TEAR (ici). Les auteurs démontraient aussi pour la première fois, et en double aveugle, que 28% des patients en monothérapie de méthotrexate sont en rémission après 24 semaines ce qui valide cette stratégie de démarrer en première ligne. Cette seconde publication des résultats à deux ans dans l’essai TEAR en août 2013 est en accès libre sur PMC depuis février 2016 (ici).

 

Pas plus que nos experts de pacotille n’auront été intéressés par le suivi à 2 ans de l’étude suédoise SWEFOT, publiée, s’il vous plait, dans le Lancet le 5 mai 2012 et comparant en « head-to-head » la triple association conventionnelle à l’infliximab (REMICADE®) combiné au méthotrexate !

 

Avait suivi dans une autre très grande revue médicale, le JAMA Internal Medicine les observations faites sur les registres de la sécurité sociale suédoise pour les patients de l’étude SWEFOT en termes de nombre de journées de travail perdues et d’indemnité d’invalidité perçue.  

 

Ni même, l’étude d’efficience économique après 2 ans de suivi dans l’essai SWEFOT qui conclut en affirmant que l’infliximab (REMICADE®) n’est pas « coût efficace ». Cette dernière étude a pourtant été publiée en ligne le 15 avril 2014, bien avant la publication des recommandations 2014 SFR. Accessible librement : ici.

 

Nos leaders d’opinion auraient-ils une lecture sélective des publications médicales ?

 

Ne parlons pas des travaux finlandais, et notamment de l’étude « FIN-RACo » et de son suivi après 11 ans, publié en 2010 ! (Accès libre sur Pub Med Central en suivant le lien : ici).

 

 

Ou encore de l’essai NEO-RACo, publié en ligne le 30 juin 2012, dans lequel l’ajout à la trithérapie conventionnelle de l’infliximab (REMICADE®) pendant six mois n’apporte aucune amélioration clinique significative. (Abstract accessible en suivant le lien : ici).

 

Une publication par une équipe finlandaise dans Acta Orthopaedica en août 2013 enregistre une forte réduction entre 1995 et 2010 de la chirurgie de reconstruction articulaire en Finlande, pays qui avait immédiatement adopté la triple association méthotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine dans ses recommandations pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Travail en accès libre vérifié le 20/07/2016 : ici). Résultat en tout point comparable à ce qui a été observé dans les pays recourant fortement aux biothérapies…

 

 

 

L'incidence annuelle des prothèses de hanche, de genou, d'épaule et de coude chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde (graphique A), la part des prothèses posées chaque année pour polyarthrite rhumatoïde par rapport à la totalité des prothèses posées (graphique B), l’utilisation de chacun des médicaments du traitement de fond de la PR (DMARDs) entre 1995 et 2010 selon les registres de santé finlandais (Graphique C). La relation inverse entre l’utilisation du méthotrexate et la pose de prothèses articulaires dans la polyarthrite rhumatoïde (graphique D)

En Finlande, entre 1995 et 2010, l’essor de la trithérapie conventionnelle (graphique C) coïncide avec une forte réduction des poses de prothèses de hanche, de genou et surtout d’épaule et de coude. Une réduction considérable de la proportion des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sujets à la pose de ce type de prothèses. Par exemple, en 1995 plus de 80% des prothèses de coude étaient posées chez des patients polyarthritiques, moins de 50% en 2010. Plus de deux tiers des prothèses d’épaule en 1995, à peine plus de 10% en 2010. Les poses de prothèses de genou et de hanche causées par l’évolution d’une polyarthrite rhumatoïde sont devenues rares en Finlande (graphique B). Dans ce pays nordique en 2010, pour 100.000 habitants, les utilisateurs d’hydroxychloroquine, de sulfasalazine et de méthotrexate, sont de 3 à 5 fois plus nombreux que les utilisateurs de biothérapies. Voir plus loin pour comparer avec les pratiques en France. Une relation inverse entre l’utilisation croissante du méthotrexate et la forte baisse des poses de prothèses articulaires est établie.

 

 

Nos rhumatologues leaders d’opinion, ont complètement occulté l’étude pivot d’O’DELL et de ses collègues du Veterans Affairs, publiée dans le célébrissime New England Journal of Medicine en… 1996. Laquelle étude établissait avec un excellent niveau de preuve la nette supériorité de la triple association sur le méthotrexate en monothérapie. Lequel méthotrexate seul, n’aurait jamais du rester le traitement de référence dans les groupes de contrôle des essais randomisés dans le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde.

 

Dans une revue générale des stratégies thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde, publiée dans le NEJM en Juin 2004 (ici), James O’DELL présentait de manière juxtaposée 7 essais thérapeutiques comparant au méthotrexate en monothérapie l’association au méthotrexate de différents DMARDs conventionnels ou biologiques.

 

 

 

Avec 71% des patients chez lesquels était constatée une amélioration de +20% des symptômes selon les critères de l’ACR (American College of Rheumatology), il était déjà prévisible que la triple association de DMARDs conventionnels ferait jeu égal avec les biothérapies dans les essais cliniques frontaux qui suivirent quelques années plus tard…

 

Il est fort instructif d’observer que 4 de nos leaders d’opinion (ici), les Pr. Maxime DOUGADOS, Bernard COMBE, Alain CANTAGREL, et Philippe GOUPILLE, écrivaient en avril 1999 en discussion de la publication de leurs résultats obtenus lors d’une étude multicentrique menées en France, en Allemagne et en… Finlande, et qui avait comparé la sulfasalazine, le méthotrexate seul, et l’association des deux molécules, en citant l’étude pivot d’O’DELL et al., qu’ « Une autre étude récemment publiée suggère que la triple association sulfasalazine, méthotrexate et hudroxychloroquine apporte un meilleur bénéfice par rapport à la combinaison de la sulfasalazine au méthotrexate ou par rapport au méthotrexate seul ». L’accès libre à ce travail a été vérifié le 21/07/2016 : ici).

 

Pour quelle raison n’ont-ils pas poursuivi dans cette direction ?

 

Nous pouvons encore citer les travaux écossais, avec l’étude « TICORA » randomisée en simple insu avec contrôle strict et stratégie d’intensification thérapeutique sur la base de l’utilisation de l’association triple (MTX + SSA + HCQ) avec si besoin augmentation des doses de DMARDs et ajout de prednisolone, se fixant pour objectif une réduction d’au moins 1,2 du score d’activité de la maladie (DAS, Disease Activity Score, définition de l’EULAR) et afin d’obtenir une « bonne réponse » (DAS < 2,4). Les patients étaient vus chaque mois en consultation dans le groupe traitement intensif, et seulement tous les 3 mois dans le groupe de contrôle « soins habituels ». Les résultats à dix-huit mois de suivi furent éloquents et publiés dans le Lancet en 2004 (Accès vérifié le 05/08/2016 : ici).

 

 

 

Enfin, il est intéressant aussi de signaler l’étude multicentrique néerlandaise BeSt, même si elle est jugée assez complexe, car comparant initialement chez 508 patients 4 stratégies différentes d’intensification thérapeutique en faisant appel à 9 DMARDs différents, ce qui autorisait une multitude de combinaisons possibles. Les principaux enseignements de cette étude, selon l’éditorial qui accompagnait la publication des résultats après deux ans de suivi dans Annals of Internal Medicine en mars 2007 (full-text en suivant ce lien vérifié le 05/08/2016 : ici ; Editorial accessible aux abonnés : ), sont les suivants :

 

- Lorsque les cliniciens ont la liberté de modifier ou d’intensifier les traitements, une très large majorité de patients ira très bien après deux années quelque soit le traitement initial ;

- L’état clinique sera excellent  pour la plupart des patients qui auront atteint un bas niveau d’activité de la maladie (DAS < 2,4) ;

- Le traitement doit être individualisé.

 

Dès 15 mois de suivi (publié en novembre 2005 : ici), puis à deux ans (voir précédemment), puis après 7 années de suivi (ici) et enfin à 10 ans (résultats publiés le 19 avril 2016 ; Accès au résumé vérifié le 05/08/2016 : ici), l’amélioration clinique est sans différence significative entre les 4 bras de l’essai. Dans le deuxième bras de l’étude les patients commençaient par le méthotrexate en monothérapie, puis l’intensification thérapeutique consistait en l’ajout de la sulfasalazine, puis d’hydroxychloroquine (trithérapie, introduite donc en 3ème ligne), et si la réponse était insuffisante de la prednisolone était rajoutée ; Dans le quatrième bras, le traitement initial consistait d’emblée en l’association infliximab + méthotrexate. A dix ans de suivi, 53% des patients sont en rémission, et 14% en rémission sans médicament, sans différence entre les stratégies thérapeutiques. Les dommages radiographiques sont limités et la survie similaire entre les groupes. 

 

Bref, la triple association a été utilisée avec succès aux USA, en Finlande, en Suède, aux Pays-Bas, en Ecosse, se montrant largement supérieure au méthotrexate en monothérapie et non inférieure à l’étanercept et à l’infliximab associés au méthotrexate dans les essais randomisés en double aveugle.

 

Et ce, qu’il s’agisse d’efficacité clinique, de nombre de journées de travail perdu, d’indemnité pour invalidité, ou de réduction des arthroplasties dans la PR…

 

La méta-analyse canadienne en réseau qui a comparé tous les traitements de fond, à base de DMARDs de synthèse ou biologiques, la consacre « meilleur traitement », mieux tolérée notamment que l’association méthotrexate + infliximab, après avoir compilé les données de 158 essais randomisés totalisant 37.000 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. Et les rhumatologues français ne l’ont pas encore essayé !

 

Soyons très clairs, ces oublis, ces erreurs sont tellement énormes, et le fait qu’ils n’aient pas été corrigés par les relecteurs, aggrave encore notre perception. Au bout du compte, on a bien du mal à croire qu’elles n’aient pas été intentionnelles…

 

 

Tableau des différentes posologies utilisées pour la trithérapie conventionnelle

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Pays / Auteurs / Essais/ Années

Méthotrexate

SALAZOPYRINE®

PLAQUENIL®

USA         O’DELL      1996, 2002

                                TEAR    2012

                                RACAT 2013

7,5 mg à 17,5 mg/sem.

2 x 500 mg/j.

2x200 mg/j.

Jusqu’à 20 mg/sem.

2x500 mg à 2x1.000 mg/j.

2x200 mg/j.

15 mg à 25 mg/sem.

2x500 mg à 2x1.000 mg/j.

2x200 mg/j.

 

 

 

 

FINLANDE *   FIN-RACo 1999

Suivi après 11 ans           2009

                     NEO-RACo  2012

7,5 mg à 15 mg/sem.

2x500 mg à 2x1.000 mg/j.

300 mg/j.

10 mg à 25 mg/j.

2x500 mg à 2x1.000 mg/j.

35 mg/kg/sem.

 

 

 

 

ECOSSE         TICORA     2004

7,5 mg à 25 mg/sem. 

500 mg/j. à 40 mg/kg/j.

200 mg à 400 mg < 6,5 mg/kg/j.

 

 

 

 

PAYS-BAS    BeSt      2005 2007

15 mg à 30 mg/sem.

2.000 mg à 3.000 mg/j.

400 mg/j.

 

 

 

 

SUEDE          SWEFOT     2012

20 mg/sem.

2x1.000 mg/j.

400 mg/j.

(*) + prednisolone 5 mg à 10 mg/j. dans les études finlandaises (FIN-RACo et NEO-RACo)

 

 

 

Coûts annuels en France des différentes stratégies de traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde

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Cliquer sur le tableau ci-dessous pour télécharger le fichier Excel et passer la souris sur les cellules à coin rouge pour lire les commentaires

 

En terme de coût de traitement journalier, sachant que le prix TTC d’une boite de 30 comprimés de PLAQUENIL® dosés à 200 mg d’hydroxychloroquine délivrée en officine de ville s’élève à 4,27 €, que celui d’une boite de 100 comprimés de SALAZOPYRINE® dosés à 500 mg de sulfasalazine est de 12,97 €, nous nous situons aux posologies du tableau précédent entre 14 et 28 centimes d’euros et entre 26 et 78 centimes d’euros respectivement. Ces deux DMARDs conventionnels représentent donc un coût annuel additionnel au méthotrexate compris entre 147 et 388 €.

 

En ce qui concerne le méthotrexate, la firme NORDIC PHARMA détient un quasi monopole sur l’injectable, avec une gamme de seringues pré-remplies dosées à 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 22,5, et 25 mg et des prix astronomiques, allant de 59,34 € TTC la boite de 4 seringues (marque IMETH®) dosées à 7,5 mg, à 92,85 € TTC les 4 seringues dosées à 25 mg ou en boite de 1 seringue pré-remplie (marque IMETH® ou METOJECT®). Le laboratoire MEDAC, commercialise METOJECT® 30 mg stylo prérempli.

 

Au total, en fonction de la dose hebdomadaire, le méthotrexate injectable est de 10 à 25 fois plus onéreux que le méthotrexate « per os »…

 

- Pfizer avec une seule présentation pharmaceutique en comprimés à 2,5 mg boites de 12, commercialisée sous le nom de marque NOVATREX® non compétitif au prix de 2,60 € TTC, par rapport à la boite de 24 cpr IMETH 2,5 mg proposée à 4,80 € chez NORDIC PHARMA,

- Sanofi-Aventis, fidèle à la marque BELLON, Mais le METHOTREXATE BELLON CPR 2,5 MG B20 est à 4,27 € TTC ce qui est encore trop cher par rapport à NORDIC PHARMA

- BIODIM (encore sous le nom de LEDERTREXATE®)

 

Le coût annuel de la trithérapie conventionnel est modique, s’échelonnant entre 178 et 432 € selon les posologies minimales ou maximales retenues

 

Aux posologies minimales, par rapport à la trithérapie orale, les biothérapies sont de 19 fois (rituximab, MABTHERA®) à 82 fois (abatacept, ORENCIA®) plus onéreuses. Les moyennes arithmétiques des multiples de coûts entre biothérapies et triple association conventionnelle sont de 57 fois et 34 fois, respectivement pour les posologies basses et fortes.

 

Aux posologies maximales, le coefficient multiplicateur des coûts va de 18 fois (infliximab, REMICADE et biosimilaires) à 58 fois (abatacept, ORENCIA®) celui de l’association triple de DMARDs conventionnels.

 

 

 

 

Cliquer sur l’image pour ouvrir la présentation diapositives qui contient ce graphique

 

 

Les différentiels de coûts annuels de traitement par patient entre la stratégie « trithérapie » et celles d’associer au méthotrexate une biothérapie, vont de 3.278 euros (MABTHÉRA®, rituximab) à 14.428 euros (ORENCIA®, abatacept), aux posologies les plus faibles (avec prise en charge hospitalière dans les deux cas) et de 7.794 euros (encore le rituximab) à 24.786 euros (toujours l’abatacept). Les moyennes arithmétiques de ces différentiels de coûts annuels de traitement des biothérapies avec l’association triple de DMARDs conventionnels sont respectivement de 10.034 euros et 14.165 euros par patient pour les posologies les plus basses et les plus fortes…

 

Cliquer sur l’image pour ouvrir la présentation diapositives qui contient ce graphique

 

 

 

 

Le problème du choix de comparateurs médiocres dans les essais thérapeutiques :

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A ce propos, signalons une excellente revue générale cosignée du Pr Philippe RAVAUD, responsable de la Cochrane française, dans Archives of Internal Medicine, qui dénonce l’absence de groupe de contrôle avec un traitement de référence dans les essais évaluant les biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde. Selon l’épidémiologiste clinicien, cela soulève un sérieux problème d’éthique médicale. Comment est-il possible en effet de laisser pendant des mois des patients que l’on sait insuffisamment traités subir des érosions et des destructions articulaires irréversibles ? Tout cela dans le seul but de tromper la communauté scientifique et de pouvoir exagérer l’efficacité des biothérapies coûteuses. Rappelons que toutes les études dans ce domaine jusqu’à ces travaux récemment publiés aux USA et en Suède, ont évalué l’association biothérapie au méthotrexate contre le méthotrexate en monothérapie (cela revient quasiment à comparer la biothérapie à un placebo…). Bien évidemment, ce travail n’a pas le droit de citer dans les recommandations SFR 2014. Il est néanmoins en accès libre : ici.

 

Ce problème de non pertinence des comparateurs choisis dans les essais perdure encore aujourd’hui (et que l’on ne nous dise pas que les investigateurs n’ont pas leur part de responsabilité). Outre l’exagération recherchée de l’efficacité et de la tolérance des molécules testées, des conséquences graves en lien avec la marge thérapeutique étroite de ces médicaments sont à redouter. Pour preuve, les dernières études présentées par BMS pour l’examen par la commission de la transparence de leur spécialité CIMZIA®, certolizumab pégol (4ème anti-TNF-alpha commercialisé en France dans la polyarthrite rhumatoïde, un « me-too »), toutes ont été conduites sur ce même modèle, et chacune avait au moins un co-investigateur parmi nos experts de la SFR :

 

Smolen JS, Emery P, Ferracioli GF, et al. Certolizumab pégol in rheumatoid arthritis patients with low to moderate activity: the CERTAIN double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2015. Etude CERTAIN (CIMZIA®) : ici et supplément :  (Pr. Francis BERENBAUM)

 

Weinblatt ME, Fleischmann R, Huizinga TW et al. Efficacy and safety of certolizumab pégol in a broad population of patients with active rheumatoid arthritis: results from the REALISTIC phase IIIb study, Rheumatology 2012;51:2204-2214. Accessible : ici. (Pr. Maxime DOUGADOS)

 

Keystone E, Landewé R, Van Volenhoven R, et al. Long-term safety and efficacy of certolizumab pégol in combination with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: 5 year results from the RAPID 1 trial and open-label extension. Ann Rheum Dis. 2013; 0:1-7. Accessible : ici et le supplément : . (Pr. Bernard COMBE)

 

Autres études plus récentes sur CIMZIA® avec nos KOL français comme co-investigateurs :

 

Combe B et al. Certolizumab Pegol Efficacy Across Methotrexate Regimens: A Pre-Specified Analysis of Two Phase III Trials. Arthritis Care Res (Hoboken). 2016 Mar;68(3):299-307. doi: 10.1002/acr.22676. (Accès libre vérifié le 25/07/2016 : Ici.) = nième « resucée » de 2 études publiées 8 ans plus tôt !

 

1ère publication des résultats de RAPID-1 : Keystone E et al. Certolizumab Pegol Plus Methotrexate Is Significantly More Effective Than Placebo Plus Methotrexate in Active Rheumatoid Arthritis.  Findings of a Fifty-Two–Week, Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study. ARTHRITIS & RHEUMATISM. Vol. 58, No. 11, November 2008, pp 3319–3329 DOI 10.1002/art.23964 (Accès libre vérifié le 27/07/2016 : ici)

 

1ère publication des résultats de RAPID-2 : Smolen J et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study. A randomised controlled trial. Ann Rheum Dis. 2009 Jun;68(6):797-804. doi: 10.1136/ard.2008.101659. Epub 2008 Nov 17. Accès libre vérifié le 25/07/2016 : ici)

 

Le suivi à 5 ans de l’essai RAPID-1 : Keystone E et al.  Long-term safety and efficacy of certolizumab pegol in combination with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: 5-year results from the RAPID 1 trial and open-label extension. Ann Rheum Dis. 2014 Dec;73(12):2094-100. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203695. Epub 2013 Aug 5. (Accès libre vérifié le 25/07/2016 : Ici). Pas de quoi pavoiser : 21 décès (2,2%)…

 

Le suivi à 5 ans de l’essai RAPID-2 : Smolen J et al. Certolizumab pegol plus methotrexate 5-year results from the rheumatoid arthritis prevention of structural damage (RAPID) 2 randomized controlled trial and long-term extension in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Research & Therapy 2015.17:245. DOI: 10.1186/s13075-015-0767-2. (Accès libre vérifié le 25/07/2016 : ici). Pas très glorieux : 15,7% d’événements indésirables graves par année patient, 8 à 15% d’arrêt de traitement par an pendant les 4 premières années et 19 décès (3%)… NB : Bernard COMBE ne figure pas parmi les auteurs.

 

Le Dr Bernard COMBE a aussi participé à un essai avec Etanercept, publié en 2014 dans le NEJM :

 

Emery P et al. Sustained remission with etanercept tapering in early rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2014 Nov 6;371(19):1781-92. doi: 10.1056/NEJMoa1316133. (Accès libre vérifié le 25/07/2016 : Ici)

 

 

 

 

Les rhumatologues sont également réticents à l’idée de prescrire les biosimilaires des anti-TNF-alpha

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Au Royaume-Uni, une enquête récente montrait que chez 3.000 patients atteints de la maladie de Crohn sur une période d’un an se terminant en février 2016, les biosimilaires de l’infliximab ne représentait que seulement 20% du total des prescriptions de cet anti-TNF-alpha, alors que des biosimilaires étaient disponibles depuis février 2015. Rapport du Royal College of Physician accessible librement : ici. En France, sur l’ensemble de l’année 2015, les biosimilaires ne représentent que 2,5% du total de l’infliximab (tous spécialistes confondus)

 

 

 

 

 

Les biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde ne sont pas dénuées de risque, c’est un euphémisme. Il ne faut pas se « cacher derrière son petit doigt, comme le font les leaders d’opinion de la SFR qui minimisent ces risques…

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En juin 2014, l’American Journal of Medicine publiait en ligne les résultats d’une méta-analyse de 44 essais randomisés portant sur 11.700 patients traités par anti-TNF-α et 5.901 patients traités par placebo ou DMARD conventionnel(s) qui concluait à une augmentation significative de 42% de l’incidence de complications infectieuses sévères (ODD ratio 1,42 IC95% 1,13-1,78) et des arrêts de traitements suite à des événements indésirables (+23% IC95% 1,06-1,43). Accès au résumé vérifié le 24 juillet 2016 : Ici.

 

Selon l’ISMP (Institute for Safe Medication Practices) aux USA, HUMIRA® (adalimumab) et ENBREL® (étanercept), 2 anti-TNF-alpha indiqués dans la polyarthrite rhumatoïde, arrivaient en tête des médicaments ayant fait l’objet des plus grands nombres de signalement d’effets indésirables sévères en 2014 avec près de 47.000 et de 39.000 signalements respectivement et auraient été à l’origine de 1.809 décès. Source : Rapport annuel ISMP publié le 23 septembre 2015 : ici. L’effet immunosuppresseur puissant de ces médicaments est à l’origine d’un risque augmenté d’infections fongiques et bactériennes, de réactivation d’hépatites virales et de cancers. Le marketing intensif et la multiplication des contacts entre firmes pharmaceutiques ou leurs agents et les patients contribuent aussi à ce nombre important de signalements…

 

 

 

 

Notre étude exclusive à partir des données de la base Eudravigilance

 

Nous avons procédé à une analyse méthodique des déclarations d’événements indésirables graves dans la base Eudravigilance de l’EMA, agence européenne du médicament. Notre méthodologie est consignée dans un tutoriel que vous pouvez télécharger ici . Voici les principaux résultats présentés sous formes de graphiques :

 

 

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Télécharger les fichiers de ce travail en cliquant sur les liens ci-dessous :

 

Le fichier synthétisant l’ensemble des résultats avec ses graphiques :

 

- EMA_Dashboard_of_number of individual cases identified in EudraVigilance for RA_12-09-2016

 

Les fichiers d’analyse individuelle des médicaments de traitement de fond de la PR:

 

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for ORENCIA (up to August 2016)_10-09-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for SIMPONI (up to July 2016)_29-08-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for COSENTYX (up to August 2016)_11-09-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for ROACTEMRA (up to August 2016)_11-09-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for Infliximab (up to August 2016)_10-09-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for MABTHERA (up to August 2016)_11-09-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for Leflunomide (up to August 2016)_09-09-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for Hydroxychloroquine (up to July 2016)_07-09-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for Sulfasalazine (up to July 2016)_07-09-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for Methotrexate (up to July 2016)_29-08-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for REMICADE (up to July 2016)_25-08-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for CIMZIA (up to July 2016)_28-08-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for ENBREL (up to July 2016)_28-08-2016

- EMA_number of individual cases identified in EudraVigilance for HUMIRA (up to July 2016)_26-08-2016

 

Vu le caractère extrêmement chronophage de ce type d’étude, il est inadmissible que l’EMA n’ait pas conçu un accès aux données de manière à automatiser en quelques clics l’exportation de ce type d’analyse. Tout est fait pour rendre difficile la connaissance des données pertinentes : nombres de décès mensuels, nombres d’événements indésirables graves mensuels…

 

A noter, une étude brésilienne sur les registres de décès de Sao Paulo, entre 1996 et 2010. Les auteurs montrent une diminution très préoccupante de l’âge de décès après 50 ans chez les patients dont la cause du décès est la polyarthrite rhumatoïde.

 

Tendance observée sur les âges du décès inscrits sur les certificats de décès dans la population générale et chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde entre 1996 et 2010 dans l’Etat de Sao Paulo, Brésil

 

Les auteurs enregistrent aussi une forte croissance entre la période antérieure à l’avènement des biothérapies (1996-2000) et la période postérieure (2006-2010) pour les causes de décès « pneumonie » et « Sepsis ». Source : A Study of Multiple Causes of Death in Rheumatoid Arthritis. Frederico A.G. Pinheiro, Deborah C.C. Souza, and Emilia I. Sato. J Rheumatol First Release October 15 2015; doi:10.3899/jrheum.150166. Accès au résumé vérifié le 25/07/2016 : Ici.

 

Une revue récente, rapporte que d’après les études réalisées à partir des registres nationaux et autres données populationnelles,  le taux d’incidence d’infections sévères avec les anti-TNF-alpha serait de 3 à 8 pour cent patients-années, avec une fréquence typiquement 1,5 à 2 fois plus élevée qu’avec les thérapies conventionnelles (non biologiques) particulièrement dans les 3 à 6 mois qui suivent le début du traitement. Les arthrites septiques sont 2 fois plus fréquentes sous anti-TNF-alpha qu’avec les DMARDs conventionnels. Le germe le plus souvent impliqué est le staphylocoque doré (57%) mais des espèces bactériennes moins fréquentes ont également été rapportées : listéria, salmonelles, pseudomonas. Les auteurs, regrettant l’absence d’études observationnelles pour les biothérapies non anti-TNF-alpha passent en revue les essais randomisés. Des réactivations d’hépatite B avec décès ont été observées avec le rituximab, ce qui le contre-indique chez les patients porteurs chroniques du virus. L’analyse des données de sécurité de 8 essais randomisés avec le tocilizumab (à 8 mg/kg) montre un taux d’infections sévères de 4,9 pour 100 patients-années, contre 3,5 pour cent patients-années avec le placebo ou le tocilizumab à faible dose (4 mg/kg). Une étude post-marketing au Japon, conduite chez près de 4.000 patients traités par tolicizumab, faisait ressortir un taux d’infection de 9 pour cent patients-années, dont des tuberculoses, des mycobactéries non tuberculeuses, des herpes. (Novosad SA, Winthrop KL. Beyond tumor necrosis factor inhibition: the expanding pipeline of biologic therapies for inflammatory diseases and their associated infectious sequelae. Clin Infect Dis. 2014;58(11):1587-1598. En accès libre : ici).

 

S’agissant des biothérapies « non anti-TNF-alpha », l’étude multicentrique française dont les résultats ont été publiés dans le JAMA en septembre 2016 (téléchargeable sur le site de la SFR : ici), n’est pas très encourageante. Cet essai clinique randomisé se proposait de comparer chez 300 patients en échec d’un premier anti-TNF-alpha, la stratégie de recourir à un second anti-TNF-alpha, au traitement par l’une des 3 biothérapies non anti-TNF-alpha (rituximab, tocilizumab ou abatacept). Passons sur le fait qu’il aurait été très pertinent de prévoir un troisième bras avec la trithérapie conventionnelle,  et soulignons que cette étude a manifestement été construite pour mettre en évidence une supériorité d’efficacité, somme toute modeste, des non anti-TNF-alpha sur les anti-TNF-alpha (après échec d'un premier). En revanche, dans cet essai, le nombre de patient n’était pas suffisant pour détecter une différence significative sur les événements indésirables sévères. Pourtant, les tendances sont vraiment très défavorables :  

 

 

Effets indésirables sévères (EIS), décès, cancers

« Non anti-TNF-alpha »

Anti-TNF-alpha

Au moins 1 EIS

16/146 (11%)

8/146 (5%)

1 EIS

14/146 (10%)

4/146 (3%)

2 EIS

2/146 (1%)

3/146 (2%)

3 EIS

0/146 (0%)

1/146 (0,7%)

Total EIS

18

13

Décès

1/18 (6%)

0/13

Cancer

1/18 (6%)

0/13

 

 

 

Alors que les complications cardiaques de la PR sont connues, le suivi à 2 ans de l’étude TEAR, montre une amélioration du profil lipidique sous trithérapie conventionnelle, avec une diminution du LDL-cholestérol (« mauvais cholestérol ») et une augmentation du HDL-cholestérol (« bon cholestérol »), par rapport à ce qui est observé dans les groupes traités par méthotrexate seul ou associé à l’étanercept (Accès libre à la publication de mars 2016 : ici)

 

 

La triple association de DMARDs conventionnels est extrêmement peu utilisée en France

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Le graphique d’évolution des nombres de boites remboursées en ville chaque année (Fichiers MEDIC’AM de l’assurance maladie) montre une légère baisse pour SALAZOPYRINE® depuis 2012 (passé de 248.000 à 228.000 boites en 3 ans) alors que le PLAQUENIL® croit lentement (de 949.000 à 1.065.000 boites) et que l’augmentation plus vigoureuse du méthotrexate (de 3.111.000 à 3.601.000 boites) est due en totalité à la progression des formes injectables promues par NORDIC PHARMA (formes orales stables)

 

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Attention : Le décalage des courbes d’évolution entre 2011 et 2012 est du à l’augmentation du périmètre des données de l’assurance maladie qui intègrent les départements d’outremer depuis 2012… A noter tout le maintien à un très bas niveau de la SALAZOPYRINE®, un médicament beaucoup plus utilisé dans ses indications gastro-entérologiques (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique) que dans la polyarthrite rhumatoïde

 

La trithérapie conventionnelle n’est qu’exceptionnellement prescrite en France

 

 

Potentiellement, près de 500.000 patients en affection de longue durée pourraient être concernés par les DMARDs (Disease-modifying antirheumatic drugs) de traitement du fond de la polyarthrite rhumatoïde, puisque nombre d’entre-eux sont indiqués dans deux autres affections de longue durée (ALD). Le graphique ci-dessous présente l’évolution de la prévalence et de l’incidence de 3 ALD, la polyarthrite rhumatoïde (ALD N°22), la spondylarthrite ankylosante grave (ALD N° 27) et la rectocolite hémorragique et maladie de Crohn (ALD N° 24).

 

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La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une pathologie chronique qui touchait en 2015 en France 226.640 patients, pris en charge à 100%, car bénéficiaires de l’ALD N°22, dont 20.510 nouveaux cas

 

 

 

Le méthotrexate en monothérapie demeure le traitement de fond en 1ère ligne et doit être également associé à d’autres DMARDs conventionnels et à toutes les biothérapies, comme l’a rappelé récemment la HAS en attribuant des SMR insuffisants et en émettant un avis défavorable au remboursement pour l’utilisation de plusieurs anti-TNF-alpha chez des patients naïf de méthotrexate (voir les récents avis de la commission de la transparence rendus en juillet 2016 pour l’adalimumab, l’étanercept, et l’infliximab, en novembre 2016 pour le golimumab). Tant et si bien que presque tous les patients souffrant de PR devraient bénéficier de ce traitement.

 

A partir des données « OPEN MEDIC » récemment libérées par la CNAMTS, l’Institut PUPPEM a pu estimer les nombres de patients chez lesquels une délivrance en officine de ville de DMARDs a été réalisée en 2014 et 2015.

 

Toutes spécialités médicales confondues :

 

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Et par spécialité :

 

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Il est clair que les rhumatologues libéraux sont de bien plus gros prescripteurs de biothérapies que les gastro-entérologues libéraux. Les médecins généralistes sont de petits prescripteurs de ces traitements biologiques. Il n’est pas possible aujourd’hui de détailler le plus gros poste, à savoir les prescriptions hospitalières délivrées en officine de ville, notamment entre les rhumatologues, gastro-entérologues et dermatologues…

 

La même analyse, exprimée en nombre de boites remboursées :

 

Evolution 2014-2015, toutes spécialités médicales confondues

 

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Nombres de boites de DMARDs remboursées en 2015 par spécialité :

 

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Les graphiques en montants remboursés donnent le vertige !

 

Evolution des montants 2014 et 2015 :

 

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Montants remboursés en 2015 par spécialiste :

 

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En conclusion, la nécessaire évolution des exigences à remplir pour l’autorisation de mise sur le marché des nouveaux médicaments

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Depuis vingt ans en France, et malheureusement dans bien d’autres pays (mais pas tous), les rhumatologues ont confisqué à leurs patients la meilleure option thérapeutique dans le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde, préférant satisfaire à leurs intérêts particuliers (ici), et cela au mépris de l’efficience. Ils n’ont pas hésité à exposer leurs patients à des traitements plus fortement immunosuppresseurs, et selon toutes vraisemblances plus fréquemment responsables d’événements indésirables graves.

 

Pour mieux dissimuler cette inacceptable confiscation, les experts en rhumatologie se faisant ainsi les complices des firmes pharmaceutiques dont ils ont bénéficié de nombreux avantages, ont non seulement occulter dans leur pratique la trithérapie conventionnelle, mais aussi dans leurs recommandations, dont la malfaçon pour la version 2014 est avérée.

 

Pourtant la supériorité au méthotrexate en monothérapie de cette option thérapeutique est parfaitement établie depuis 1996. Les rhumatologues leaders d’opinion ont également accepté d’être investigateur principal ou co-investigateurs d’essais cliniques sans intérêt, car se comparant au placebo, et même parfois en choisissant des critères de jugement sans signification clinique (Progression radiographique mesurée en nombres de point sur l’échelle de Sharp-Van der Heidje).

 

La Haute Autorité de Santé, chargée de l’évaluation comparative des médicaments, n’y a vu que du feu. Elle a accordé très généreusement des ASMRs de niveau III (Par exemple, pour REMICADE®, infliximab, Avis de la Commission de la transparence du 8 novembre 2000 : ici)

 

Au-delà de la tromperie sur leur réel apport thérapeutique, il convient de souligner à nouveau le coût exorbitant de ces biothérapies, près de 10 Milliards d’euros de dépenses cumulées entre 2005 et 2015 !

 

Comment prévenir ce type de situations qui ne bénéficient finalement qu’aux firmes, ne sont pas spécifiques à la rhumatologie mais touchent de nombreux domaines thérapeutiques et dont les victimes collatérales sont les patients et les assurés sociaux ?

 

En réalité, ce ne serait pas si compliqué. Il suffirait de changer les règles d’enregistrement des nouveaux médicaments par les agences de régulation. Au législateur donc de mettre en musique les principes suivants :

 

En 2016, il n’est plus acceptable, ni concevable, d’autoriser de nouveaux médicaments :

 

- Sans tenir compte des alternatives thérapeutiques déjà existantes sur le marché,

- Sur la seule base d’un rapport bénéfice / risque d’autant plus mal évalué que la procédure d’enregistrement aura été « accélérée », en sachant que celui-ci est voué à se détériorer puisque les événements indésirables rares et graves sont à découvrir lors de l’utilisation sur de plus larges populations…,

- Sur la base d’essais cliniques randomisés versus placebo, ou comparateur non pertinent, alors qu’il existe déjà des comparateurs d’efficacité supérieure au placebo,

- Sur la base de critères intermédiaires de jugement,

 

 

Donc, ne pas accorder d’autorisation, si le dossier est vide d’essai randomisé versus meilleur comparateur portant sur un critère pertinent centré sur le patient  (survie globale, morbidités, qualité de vie…).

 

Puis n’accorder un prix plus élevé au nouveau médicament que s’il démontre sa supériorité au meilleur comparateur sur les mêmes critères pertinents

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


 

 

 

29/06/2015 - Les nouveaux antiviraux dans l’hépatite C chronique, dont le sofosbuvir, pourraient ne pas être aussi bien tolérés qu’ont le dit, selon les chiffres préoccupants relevés dans la base de données ouverte au public, Eudravigilance. « Lettre ouverte » aux autorités de santé européenne (EMA), américaine (FDA) et françaises (ANSM, HAS).

 

 

 

 

 

English: Click here to navigate directly to the English version

 

The new antivirals in chronic hepatitis C, included sofosbuvir, might not be as safe as claimed, according to worrying figures derived from Eudravigilance, a database open to the public. "Open Letter" to the European (EMA), American (FDA), and French (ANSM, HAS), health authorities.

 

 

French version

 

Introduction :

 

Selon les nombres de décès déclarés par mois et rapportés aux nombres d’événements indésirables graves dans la base de données EudraVigilance ouverte au public, le sofosbuvir et la plupart des nouveaux antiviraux proposés dans l’hépatite C chronique pourraient ne pas être mieux tolérés que les traitements de référence, interféron pégylé et ribavirine.

 

L’Institut PUPPEM « Pour Une Prescription Plus Efficiente des Médicaments », interpelle les principales autorités de santé en charge de la pharmacovigilance et de l’évaluation du médicament

 

Méthodologie :

 

Interrogation de la base de données publique, Eudravigilance, effectuée en juin 2015 portant sur les données de déclaration des suspicions d’effets indésirables graves des médicaments en provenance des pays de l’espace économique européen (EEE) et extérieurs à l’EEE, actualisées à fin mai 2015. Calcul pour deux principes actifs et 11 médicaments de marque des nombres de mois inclus dans la base de données à partir des dates d’autorisation de mise sur le marché publiées sur le site de l’EMA ; Calcul des nombres de décès et des nombres d’événements indésirables graves déclarés par mois (moyennes) ; Calcul du taux de décès rapporté au nombre d’EIG déclarés. Cliquer (ici) pour télécharger l’ensemble des fichiers détaillés par médicament extraits de la base de données Eudravigilance

 

Résultats :

 

Même si l'interprétation de ces chiffres doit se faire avec prudence et si il y a beaucoup d'incertitude, avec respectivement 13,8; 13,2 et 13,4 décès rapportés mensuellement dans la base de données de l’Agence Européenne des Médicaments (EMA) pour la ribavirine; l’interféron pégylé et le sofosbuvir, le «premier de la classe» des antiviraux à action directe pourrait ne pas être aussi sûr que le prétendent GILEAD et les leaders d'opinion en hépatologie. Voir le tableau de bord et les graphiques ci-dessous

 

Cliquer sur l’image ci-dessous pour ouvrir le tableau et les graphiques / Click on the image bellow to download the Dashboard and figures

 

 

 

 

Figure 1. Nombres moyens de décès déclarés par mois dans Eudravigilance

 

 

Figure 2. Nombres d’événements indésirables graves déclarés par mois (moyennes) dans Eudravigilance

 

 

Figure 3. Taux de décès rapporté aux événements indésirables graves déclarés dans Eudravigilance

 

Il est probable que le taux de décès rapporté au nombre d’événements indésirables graves (EIG) soit un ratio plus précis et pertinent pour comparer les profiles de tolérance des médicaments, car il est indépendant des volumes de prescription et de déclarations des EIG suspectés

 

Ces ratios calculés à partir d'extractions de la base de données Eudravigilance ne sont pas en faveur des nouveaux médicaments dans l'hépatite C chronique :

- Ribavirine : 8,3%
- Peg-IFN : 8,7%
- SOVALDI®, SOFOSBUVIR : 13,7%
- VICTRELIS®, bocéprévir : 13,8%
- HARVONI®, SOFOSBUVIR + ledipasvir : 12,3%
- EXVIERA®, dasbuvir : 11,9%
- OLYSIO®, simeprevir : 11,8%
- VIEKIRAX®, Ombitasvir + paritaprevir + ritonavir : 11,6%

Paradoxalement, le télaprévir, un médicament retiré par JANSSEN, semble avoir un profil moins dangereux que le simeprevir, un médicament nouvellement commercialisé par la même société ...

 

Discussion / Conclusion

 

Après avoir montré qu’en France l’absence de gestion des conflits d’intérêts des hépatologues impliqués dans l’élaboration d’un rapport ministériel de recommandations portant sur les hépatites B et C, a entraîné l’Etat français à définir une cible de patients à traiter probablement trop large et à surestimer grandement le bénéfice procuré aux patients par le sofosbuvir (ici), les données extraites d’Eudravigilanve suggèrent également une importante surestimation de la tolérance des nouveaux Antiviraux à Action Directe.

 

Selon une revue générale « le dépistage étendu de l’hépatite C est-il justifié ? » publiée dans le BMJ en janvier 2015 1, 2 (téléchargeable ici), et provenant de chercheurs dépourvus de liens d’intérêts, il s’avère que :

 

- L’efficacité du sofosbuvir et des autres antiviraux à action directe, se base principalement sur des études aux faibles effectifs et de courte durée, uniquement sur un critère intermédiaire, la réponse virologique soutenue, plutôt que sur des critères cliniques,

- Le risque d’évoluer vers un stade terminal de la maladie hépatique est faible pendant les 30 premières années qui suivent l’infection par le virus de l’hépatite C

- Il est vraisemblable que 80 à 85% des patients porteurs chroniques du virus de l’hépatite C mourront d’une cause extra-hépatique et ne bénéficieront ni du dépistage ni du traitement,

- Dans la mesure où la plupart des patients inclus dans les essais cliniques n’évolueront pas jusqu’au stade terminal de la maladie hépatique, l’efficacité des traitements, y compris l’interféron pégylé associé ou non à la ribavirine, n’est pas prouvé,

- La disparition du virus du sérum pourrait n’être qu’un marqueur chez les patients moins susceptibles de progresser même en l’absence de tout traitement,

- La réponse virologique soutenue n’est pas synonyme de guérison, l’ARN viral ayant été retrouvé dans des tissus chez des patients dont le sérum est débarrassé du virus, et par ailleurs le même virus peut réapparaître après avoir été indétectable,

 

Les auteurs de cette revue rappellent également que dans la seule étude comparative disponible pour le sofosbuvir + ribavirine versus interféron pégylé + ribavirine, FISSION, 7 patients avaient subi un événement indésirable grave sous sofosbuvir contre seulement 3 sous interféron pégylé (sans différence significative), alors que cet essai n’avait pas été dimensionné pour comparer les effets indésirables sévères.

 

 

Tableau1 -  En annexes des résultats de l’étude FISSION

 

 

Télécharger les résultats de l’étude FISSION (ici) et les documents annexés (ici)

 

Le tableau ci-dessous, extrait de la version anglaise de l’avis de la commission de la transparence sur le sofosbuvir en date du 14 Mai 2014 (téléchargeable ici), permet d’observer une fréquence plus importante d’EIG dans les groupes de patients traités par sofosbuvir, dans 4 des 5 essais thérapeutiques (dont FISSION), examinés par la commission de la transparence.

 

 

Tableau 2 - Extrait de la version anglaise de l’avis de la commission de la transparence sur SOVALDI®  

 

 

 

Il serait donc fort utile que les autorités de santé en charge d’assurer le suivi des médicaments après leur mise sur le marché, en France, en Europe et aux USA, examinent ces chiffres pour le moins préoccupants et prennent position afin de préciser dans « la vraie vie » quel est le profil de sécurité du sofosbuvir et des autres antiviraux à action directe, et que le cas échéant, elles redéfinissent le rapport bénéfice / risque et le « progrès thérapeutique » de ces médicaments aux prix exorbitants.

 

En France, il serait probablement opportun de prévoir un plan de gestion du risque (PGR) pour ces médicaments (ANSM), ainsi que des études cliniques post-AMM permettant d’apprécier comparativement au traitement de référence (interféron pégylé + ribavirine), l’efficacité et la tolérance réelles de ces nouveaux traitements.

 

L’EMA devrait aussi améliorer très sensiblement l’accès aux données et élargir les possibilités d’interrogation de la base Eudravigilance ouverte au public. Il est en effet déconcertant d’observer que des données aussi essentielles que les consommations des médicaments exprimées en nombres de patients, de boites ou d’unités sont manquantes et que cette absence limite considérablement l’intérêt de conduire des analyses à partir de cette base. L’impossibilité d’interroger la base sur une période de temps donnée, l’absence d’information complète sur le contenu d’Eudravigilance sont des lacunes qu’il conviendrait de combler rapidement.

 

[1] R. KORETZ, K. LIN, J. LOANNIDIS, J. LENZER. Is widespread screening for hepatitis C justified? BMJ 2015;350:g7809 doi: 10.1136/bmj.g7809 (Published 13 January 2015)

[2] F. GODLEE. Think hard before expanding cancer screening. Editor’s Choice. BMJ 2015;350:h226 doi: 10.1136/bmj.h226 (Published 14 January 2015)

 

 

 

 

 

 

 

English version

 

 

Introduction:

 

According to the numbers of deaths reported monthly and according to the rate of death per serious adverse events reported in EudraVigilance, a public database, sofosbuvir and most of new antivirals proposed in chronic hepatitis C might not be better tolerated than reference treatment, pegylated interferon and ribavirin.

 

The Institute PUPPEM "For A More Efficient Prescribing of Medicines", requests the main health authorities in charge of pharmacovigilance and drug evaluation to clarify these important safety and efficiency issues

 

 

Methodology:

 

Our search in the public database, Eudravigilance, was conducted during June 2015 considering reported data for suspected serious adverse drug reactions from countries belonging to the European Economic Area (EEA) and outside the EEA. We calculated for two active substances and 11 brand name drugs the duration in months in the database from the marketing authorization dates published on the EMA website, or from December 2001 (launching of the first operating version of the database, for medicines authorized before) to May 2015 (last up-date) ; Also, the numbers of deaths and numbers of serious adverse events reported per month (average), as well as the death rates per reported Serious Adverse Drug Reactions (ADR) were derived from the database extractions. Click (here) to download the set of detailed working files extracted from Eudravigilance database (one for each studied medicine)

 

 

Results:

 

Even if the interpretation of these figures must be cautious and if there is a lot of uncertainty, with respectively 13,8 ; 13,2 and 13,4 deaths reported monthly in the European Medicines Agency database for ribavirin ; peg-IFN and sofosbuvir, the “first in class” direct-acting antiviral might not be as safe as claimed by GILEAD and the key opinion leaders in hepatology. See above the dashboard and figures, and also the extracted files from Eudravigilance (here)

 

Average numbers of deaths reported monthly in Eudravigilance database (see above “figure 1”)

 

Mean numbers of serious adverse events reported monthly in Eudravigilance (see above “figure 2”)

 

Death rates per reported Serious Adverse Drug Reactions (ADR) in Eudravigilance (see above “figure 3”)

 

Maybe, the percent death per serious adverse drug reaction is a more accurate ratio with higher value for safety profile comparative purposes. This ratio is independent of prescribing volumes and ADR reporting volumes, but probably dependent of threshold of reporting serious adverse events...

 

These ratios derived from extractions in Eudravigilance database don’t favour the new medicines in chronic hepatitis C:

 

- ribavirin: 8.3%

- peg-IFN: 8.7%

- SOVALDI®, sofosbuvir: 13.7%

- VICTRELIS®, boceprevir: 13.8%

- HARVONI®, sofosbuvir + ledipasvir: 12.3%

- EXVIERA®, dasbuvir: 11.9%

- OLYSIO®, simeprevir: 11.8%

- VIEKIRAX®, Ombitasvir + paritaprevir + ritonavir: 11.6%

 

Paradoxically, telaprevir, a drug withdrawn by JANSSEN, seems to have a less dangerous profile than simeprevir, the newly marketed drug by the same company…



 

Discussion / Conclusion:

 

After showing that in France the lack of management of conflicts of interest of more than thifty hepatologists involved in the writing of a French Health Care Ministry report on recommendations for hepatitis B and C, led the French government to set a target to treat patients probably too broad and to greatly overestimate the benefit provided to patients by sofosbuvir (here), data extracted from Eudravigilanve also suggest a significant overestimation of the tolerance of the new Direct-Acting Antivirals.

 

 

According to a general review "Is widespread screening for hepatitis C justified?", published in the BMJ in January 2015 1, 2 (downloadable here), written by independent researchers, it appears that:

 

- “Claims for effectiveness are based mainly on small, short term trials that use surrogate rather than clinical outcomes",

- “The risk of developing end stage liver disease is low for the first three decades of infection",

- “It is likely that 80-85% of patients with chronic hepatitis C will die from non-hepatic causes, exposing them to the harms of treatment with no possible benefit",

- “The ability of therapy to reduce the incidence of end stage liver disease is unproved",

- “Patients who achieve sustained response are less likely to have the risk factors associated with disease progression and it may be simply a marker of those who were less likely to progress even without treatment",

- “Sustained virological response is not a cure. Viral RNA is sometimes found in body tissues even when the serum is clear and the virus also reappears in some patients with sustained response, with at least sometimes the reappearance of the same virus",

 

The authors of this review also warn that in the only comparative study available for sofosbuvir + ribavirin versus pegylated interferon + ribavirin, FISSION, 7 patients had a serious adverse event in the sofosbuvir group against only 3 under pegylated interferon (no significant difference), although this trial was not sized to compare severe adverse effects.

 

 

Table in the appendix material of the results for FISSION study (See above “Tableau 1”)

 

 

Download the results of FISSION study (here) and the appendix material (here)

 

The table (See above “Tableau 2”) is extracted from the English version of the French Transparency Committee Opinion on SOVADI®, published on the 14th May of 2014 (downloadable here), and shows a tendency to greater incidence of Serious Adverse Drug Events in patients groups treated with sofosbuvir in 4 out of 5 clinical trials (FISSION included) the committee took into account.

 

Therefore, it would be useful that health authorities in charge of monitoring drugs after marketing, in France, in Europe and the US, consider these worrying figures and take position in order to clarify in the "real life "what are the safety profile and the efficiency of sofosbuvir and other direct-acting antivirals, and that if necessary, redefine the benefit / risk and "therapeutic progress" of these medicines sold at exorbitant prices.

 

In France, it would probably be appropriate to provide a risk management plan (PGR) for these drugs (ANSM), as well as post-marketing clinical studies to assess comparatively to the reference treatment (Pegylated Interferon + ribavirin), the efficiency and real tolerance of these new treatments.

 

 

EMA should also improve significantly the access to data and expand modalities for querying the Eudravigilance database open to the public. It is indeed disconcerting that such key data as the consumption of drugs expressed in numbers of patients, boxes or units doses, are missing and that this lack considerably limits the interest of conducting analyzes from this base. Impossibility to query the database for a given period of time, the lack of comprehensive information on the content of Eudravigilance are gaps that should be filled quickly.

 

[1] R. KORETZ, K. LIN, J. LOANNIDIS, J. LENZER. Is widespread screening for hepatitis C justified? BMJ 2015;350:g7809 doi: 10.1136/bmj.g7809 (Published 13 January 2015)

[2] F. GODLEE. Think hard before expanding cancer screening. Editor’s Choice. BMJ 2015;350:h226 doi: 10.1136/bmj.h226 (Published 14 January 2015)

 

 

 

 


 

 

30/12/2014 - La transparence nécessaire des données de santé : Le Colloque MTRL d’octobre 2014 s’invite au débat sur l’open data et devrait inspirer le législateur afin qu’il enrichisse la future Loi de Santé

 

 

 

Le 4 octobre 2014 avait lieu à Lyon le 4ème Colloque d’économie de la santé organisé par la MTRL et l’association Charles-Gide. Le numéro de décembre de la revue de la mutuelle lui ouvre la moitié de ses 40 pages et les vidéos intégrales du colloque sont en ligne depuis le 17 décembre.

 

L’Institut PUPPEM « Pour Une Prescription Plus Efficiente du Médicament » est heureux de contribuer à la diffusion des actes de ce colloque articulé en deux parties :

 

1ère partie « L’opacité des pouvoirs publics vise à maintenir l’illusion que la santé des français est gérée avec rigueur et discernement ». Pr. Didier SICARD, Professeur de Médecine, Président d’honneur du Comité consultatif national d’éthique, Président du Comité d’experts de l’Institut des Données de Santé.

 

2ème partie « L’utilité de l’ouverture des données de santé pour juger de la qualité des politiques du médicament ». François PESTY, Pharmacien, Expert-Conseil en médicaments.

 

Autour des deux intervenants, une table ronde réunissait les participants :

 

- Patrick Guérin, Docteur vétérinaire, Président de Celtipharm

- Thomas Laurenceau, Rédacteur en Chef de 60 Millions de consommateurs

- Jean Matouk, Professeur honoraire de sciences économiques

- Jean-Louis Touraine, Professeur d’immunologie, Député de Lyon

- François Blanchardon, Président du Collectif interassociatif sur la santé Rhône-Alpes

 

 

La vidéo d’interviews flash des participants à la sortie du colloque, postée sur Dailymotion (10 min)  

 

Une courte vidéo (3 min) présentant des extraits d’intervention de chaque participant à la table ronde

 

 

La vidéo intégrale de la première partie du colloque (1 h 31)

 

 

La vidéo intégrale de la seconde partie du colloque (1 h 40)

 

 

La présentation diapositives sonorisée de l’intervention de François PESTY :

 

       « L’utilité de l’ouverture des données de santé pour juger de la qualité des politiques du médicament »

 

Cliquer sur l’image ci-dessous pour lancer le diaporama (51 minutes, défilement automatique des diapositives synchronisées sur la bande son)

 

 

 

Le texte de la première partie du colloque et les échanges publiés dans la revue « Mutuelle et Santé » : ici (16 pages) ;